Entzündungshemmende Mittel und Cholesterinstoffwechsel

Medikamente, die die Cyclooxygenase (COX) hemmen, werden häufig zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen verabreicht, werden jedoch mit kardiovaskulärer (CV) Toxizität und einem erhöhten Risiko eines akuten Myokardinfarkts in Verbindung gebracht. Wir haben gezeigt, dass Medikamente, die die COX-2-Isoform hemmen, die zelluläre Cholesterinbewegung stören, indem sie die Expression von Proteinen unterdrücken, die den Cholesterinausfluss erleichtern, und indem sie die Expression von Scavenger-Rezeptoren verstärken, die die Cholesterinaufnahme vermitteln. Wir haben außerdem gezeigt, dass in kultivierten menschlichen THP-1-Makrophagen die COX-2-Hemmung mit Medikamenten (Celecoxib, NS398) oder durch COX-2-RNA-Stummschaltung zur Schaumzelltransformation führt, einer entscheidenden Komponente der Atherogenese. Daher wirken COX-2-Hemmer proatherogen auf eine Reihe von Genen, die wir „Cholesterol Metabolic Signature“ genannt haben. Veränderungen dieser Signatur können zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer atherosklerotischen CV-Erkrankung beitragen, die mit der längeren Anwendung dieser Arzneimittelklasse einhergeht. Die COX-Enzymaktivität unterstützt die Cholesterinhomöostase durch Katalyse der Prostaglandinproduktion (PG), und wir haben in vitro gezeigt, dass bestimmte Untergruppen dieser PGs (PGD2 oder PGE2) ausreichen, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Die Ziele dieses Projekts sind: In einer Beobachtungsstudie an Personen mit pharmakologischer selektiver COX-2-Hemmung (Celecoxib) oder COX-1/2-Hemmung (Naproxen, Diclofenac) dokumentieren Behandlungseffekte auf die Cholesterin-Stoffwechselsignatur in isolierten mononukleären Zellen des Probanden und in naiven THP-1-Monozyten/Makrophagen, die dem Plasma des Probanden ausgesetzt waren. Dies ermöglicht die Erkennung von Schwankungen im Grad der proatherogenen Reaktion der Cholesterin-Stoffwechselsignatur auf die COX-Hemmung bei menschlichen Patienten, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von kardiovaskulären Folgeerscheinungen verbunden sein können. Das Verständnis der Art des Zusammenhangs zwischen COX-Hemmung und Cholesterinstoffwechsel und des Ausmaßes, in dem sie atherosklerotische CV-Erkrankungen fördern können, ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung schmerzstillender und entzündungshemmender Medikamente mit einem günstigeren Risikoprofil. Die gewonnenen Erkenntnisse können auch die klinische Entscheidungsfindung verbessern, indem Untergruppen von Patienten identifiziert werden, die am anfälligsten für nachteilige kardiovaskuläre Auswirkungen der COX-Hemmung sind.