Anti-inflammatoriske midler og kolesterolmetabolisme

Legemidler som hemmer cyklooksygenase (COX) administreres ofte for å lindre smerte og betennelse, men har vært assosiert med kardiovaskulær (CV) toksisitet og økt risiko for akutt hjerteinfarkt. Vi har vist at medikamenter som hemmer COX-2-isoformen virker for å forstyrre cellulær kolesterolbevegelse ved å undertrykke ekspresjon av proteiner som letter utstrømning av kolesterol, så vel som ved å øke ekspresjonen av scavenger-reseptorer som medierer kolesterolopptak. Vi viste videre at i dyrkede THP-1 humane makrofager fører COX-2-hemming med legemidler (celecoxib, NS398) eller ved COX-2 RNA-demping til skumcelletransformasjon, en kritisk komponent i aterogenese. Dermed virker COX-2-hemmere på en pro-atherogen måte på en serie gener som vi har kalt "kolesterolmetabolsk signatur." Endringer i denne signaturen kan bidra til økt risiko for utvikling av aterosklerotisk CV-sykdom assosiert med langvarig bruk av denne medikamentklassen. COX-enzymaktivitet støtter kolesterolhomeostase gjennom katalyse av prostaglandin (PG) produksjon, og vi har vist in vitro at spesifikke undergrupper av disse PG-ene (PGD2 eller PGE2) er tilstrekkelige for å opprettholde balansen. Målet med dette prosjektet er: I en observasjonsstudie av personer med farmakologisk COX-2-selektiv hemming (celecoxib) eller COX-1/2-hemming (naproksen, diklofenak), dokumentere behandlingseffekter på kolesterolmetabolsk signatur i isolerte mononukleære celler og i naive THP-1-monocytter/makrofager eksponert for pasientplasma. Dette vil tillate påvisning av variasjoner i grad av pro-aterogen respons av kolesterolmetabolsk signatur på COX-hemming hos menneskelige pasienter som kan være assosiert med en høyere sannsynlighet for utvikling av CV-sekvele. Å forstå arten av sammenhengen mellom COX-hemming og kolesterolmetabolisme, og i hvilken grad de kan fremme aterosklerotisk CV-sykdom, er av avgjørende betydning for å utvikle smertestillende og antiinflammatoriske medisiner med en mer gunstig risikoprofil. Kunnskapen som er oppnådd kan også forbedre klinisk beslutningstaking ved å identifisere undergrupper av pasienter som er mest sårbare for uønskede CV-effekter av COX-hemming.