Agentes antiinflamatorios y metabolismo del colesterol
13 de agosto de 2019 actualizado por: Allison B. Reiss, MD, Winthrop University Hospital
Impacto de los agentes antiinflamatorios en el metabolismo del colesterol y la potencia aterogénica del plasma del paciente
Nuestra hipótesis es que la administración de medicamentos antiinflamatorios como celecoxib, naprosyn y diclofenac provocará cambios en el plasma sanguíneo y los glóbulos blancos de los pacientes, de modo que serán menos capaces de procesar el colesterol de manera eficiente.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Descripción detallada
Los fármacos que inhiben la ciclooxigenasa (COX) se administran con frecuencia para aliviar el dolor y la inflamación, pero se han asociado con toxicidad cardiovascular (CV) y un riesgo elevado de infarto agudo de miocardio.
Hemos demostrado que los fármacos que inhiben la isoforma COX-2 interfieren con el movimiento del colesterol celular al suprimir la expresión de proteínas que facilitan la salida de colesterol, así como al aumentar la expresión de los receptores secuestrantes que median en la captación de colesterol.
Además, demostramos que en macrófagos humanos THP-1 cultivados, la inhibición de COX-2 con fármacos (celecoxib, NS398) o mediante el silenciamiento del ARN de COX-2 conduce a la transformación de células espumosas, un componente crítico de la aterogénesis.
Así, los inhibidores de la COX-2 actúan de forma proaterogénica sobre una serie de genes que hemos denominado "Firma Metabólica del Colesterol".
Las alteraciones en esta firma pueden contribuir a un mayor riesgo de desarrollar enfermedad CV aterosclerótica asociada con el uso prolongado de esta clase de fármacos.
La actividad de la enzima COX respalda la homeostasis del colesterol a través de la catálisis de la producción de prostaglandinas (PG), y hemos demostrado in vitro que subconjuntos específicos de estas PG (PGD2 o PGE2) son suficientes para mantener el equilibrio.
Los objetivos de este proyecto son: En un estudio observacional de personas con inhibición farmacológica selectiva de la COX-2 (celecoxib) o inhibición de la COX-1/2 (naproxeno, diclofenaco), documentar los efectos del tratamiento sobre la firma metabólica del colesterol en células mononucleares de sujetos aislados y en monocitos/macrófagos THP-1 vírgenes expuestos al plasma del sujeto.
Esto permitirá la detección de variaciones en el grado de respuesta proaterogénica de la firma metabólica del colesterol a la inhibición de la COX en pacientes humanos que pueden estar asociadas con una mayor probabilidad de desarrollar secuelas CV.
Comprender la naturaleza de la asociación entre la inhibición de la COX y el metabolismo del colesterol, y la medida en que pueden promover la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, es de importancia crítica para desarrollar medicamentos analgésicos y antiinflamatorios con un perfil de riesgo más favorable.
El conocimiento adquirido también puede mejorar la toma de decisiones clínicas mediante la identificación de subgrupos de pacientes más vulnerables a los efectos CV adversos de la inhibición de la COX.
Tipo de estudio
De observación
Inscripción (Actual)
3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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New York
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Mineola, New York, Estados Unidos, 11501
- Winthrop University Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
40 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Método de muestreo
Muestra de probabilidad
Población de estudio
Se consideran pacientes de 40 a 70 años que cumplen los criterios ACR para el diagnóstico de artrosis primaria.
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 40-70, osteoartritis, hombre o mujer
Criterio de exclusión:
- otras afecciones reumáticas inflamatorias o autoinmunes conocidas, enfermedad renal, tratamiento actual o reciente (>1 mes) con corticosteroides o estatinas, contraindicaciones para la medicación (es decir, los que toman anticoagulantes orales, p. warfarina), las embarazadas o intentando quedar embarazadas o amamantando. Los participantes no habrán consumido ningún medicamento que contenga aspirina u otros AINE durante al menos 2 semanas antes del ensayo.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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naproxeno
Los pacientes de 40 a 70 años que cumplen con los criterios del American College of Rheumatology (ACR) para un diagnóstico de osteoartritis primaria se consideran elegibles.
A este grupo se le ha recetado naproxeno (1000 mg/día) durante un mínimo de dos semanas.
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diclofenaco
Pacientes de 40 a 70 años que cumplan los criterios ACR para el diagnóstico de artrosis primaria.
El grupo está formado por pacientes a los que se les ha prescrito diclofenaco (150 mg/día) durante un mínimo de dos semanas.
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celecoxib
Los pacientes de 40 a 70 años que cumplan con los criterios ACR para un diagnóstico de osteoartritis primaria se consideran elegibles.
A este grupo se le ha recetado celecoxib (200 mg/día) durante un mínimo de dos semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencia en la expresión de la enzima metabolizadora del colesterol citocromo P450 colesterol 27-hidroxilasa en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes y después del tratamiento con naprosin, celecoxib o diclofenaco.
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Las PBMC se aíslan directamente de la sangre del paciente mediante centrifugación en gradiente de Ficoll hypaque.
Se obtiene el ARN total (TriZol) de PBMC.
El mensaje de 27-hidroxilasa se cuantifica mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR) utilizando cebadores específicos.
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2 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencia en la expresión de colesterol 27-hidroxilasa en macrófagos humanos THP-1 vírgenes incubados en plasma de pacientes obtenidos antes y después del tratamiento con naprosin, diclofenaco o celecoxib.
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Comparación de la abundancia de la enzima metabolizadora del colesterol citocromo P450 colesterol 27-hidroxilasa en la línea celular de monocitos/macrófagos humanos THP-1 incubada en plasma tomado del mismo paciente antes y después del tratamiento con naprosin, celecoxib o diclofenaco.
El mensaje de 27-hidroxilasa se cuantifica mediante QRT-PCR y la proteína mediante inmunotransferencia.
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2 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Allison B Reiss, MD, Winthrop University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Reiss AB, Anwar F, Chan ES, Anwar K. Disruption of cholesterol efflux by coxib medications and inflammatory processes: link to increased cardiovascular risk. J Investig Med. 2009 Aug;57(6):695-702. doi: 10.2310/JIM.0b013e31819ec3c7.
- Anwar K, Voloshyna I, Littlefield MJ, Carsons SE, Wirkowski PA, Jaber NL, Sohn A, Eapen S, Reiss AB. COX-2 inhibition and inhibition of cytosolic phospholipase A2 increase CD36 expression and foam cell formation in THP-1 cells. Lipids. 2011 Feb;46(2):131-42. doi: 10.1007/s11745-010-3502-4. Epub 2010 Dec 22.
- Chan ES, Zhang H, Fernandez P, Edelman SD, Pillinger MH, Ragolia L, Palaia T, Carsons S, Reiss AB. Effect of cyclooxygenase inhibition on cholesterol efflux proteins and atheromatous foam cell transformation in THP-1 human macrophages: a possible mechanism for increased cardiovascular risk. Arthritis Res Ther. 2007;9(1):R4. doi: 10.1186/ar2109.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de noviembre de 2010
Finalización primaria (Actual)
18 de enero de 2018
Finalización del estudio (Actual)
18 de enero de 2018
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
14 de enero de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de enero de 2011
Publicado por primera vez (Estimar)
19 de enero de 2011
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
16 de agosto de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
13 de agosto de 2019
Última verificación
1 de agosto de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 151973-1
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