Afatinib et Paclitaxel chez les patients atteints d'un cancer œsogastrique avancé HER2-positif réfractaire au trastuzumab

Critère d'intégration:

• Cancer œsogastrique confirmé pathologiquement ou cytologiquement.
• Surexpression et/ou amplification de HER2 déterminée par immunohistochimie (3+) ou FISH (≥2,0)
• Trastuzumab précédemment reçu dans le cadre d'un schéma thérapeutique en contexte périopératoire ou métastatique avec preuve de progression L'utilisation du 9Zr-trastuzumab comme agent d'imagerie pour la TEP au 89Zr-trastuzumab est autorisée.
• Peut avoir déjà reçu du lapatinib dans le cadre d'un régime dans le cadre périopératoire ou métastatique avec des signes de progression de la maladie. Période de sevrage pour le lapatinib de 14 jours.
• Achèvement du schéma de chimiothérapie précédent ≥ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. D'autres schémas de chimiothérapie peuvent avoir été administrés entre le moment de la progression d'un schéma antérieur contenant du trastuzumab et le protocole de traitement. Aucune restriction sur les schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie à un stade avancé.
• Au moins une lésion métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les ascites, les épanchements pleuraux et les métastases osseuses ne sont pas considérés comme mesurables. Taille minimale de la lésion indicatrice = 10 mm par TDM hélicoïdale ou = 20 mm par les techniques conventionnelles. Les ganglions pathologiques doivent mesurer = 15 mm par le petit axe pour être considérés comme mesurables.
• Patients âgés de 18 ans ou plus, étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'afatinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Espérance de vie d'au moins trois (3) mois.
• Statut de performance de Karnofsky ≥60%
• Tous les patients atteints d'une maladie pouvant techniquement subir une biopsie seront invités à subir une biopsie. Le patient doit accepter de permettre 2 biopsies de toute lésion maligne accessible par endoscopie ou avec l'aide ou la radiologie (c'est-à-dire CT guidé).
• Les patients qui ont déjà fourni des échantillons à tout moment après la résistance au trastuzumab seront exemptés de biopsie au début du traitement.
• Consentement à la conservation d'échantillons congelés et fixés de noyaux tumoraux pour évaluation
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Test de grossesse HCG sérique négatif pour les femmes préménopausées en capacité de procréer et pour les femmes de moins de 12 mois après la ménopause.
• Volonté d'utiliser le contrôle des naissances pendant les études.
• Les métastases asymptomatiques du système nerveux central sont autorisées.

Critère d'exclusion:

• Patients recevant simultanément un traitement anticancéreux ou des agents expérimentaux dans le but de traiter un cancer de l'œsogastrique. Utilisations autorisées du 89Zr-trastuzumab comme agent d'imagerie pour la TEP au 89Zr-trastuzumab.
• Progression antérieure de la maladie sous docétaxel ou paclitaxel en situation métastatique.
• Patients qui ne veulent pas consentir à une biopsie tumorale obligatoire. Patients avec des tissus d'archives autorisés à s'inscrire à l'étude à la discrétion du chercheur principal MSK Femmes enceintes ou allaitantes.
• La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée pour la progression de la maladie pendant le traitement selon le protocole (sauf dans le contexte spécifié à la section 9.0), mais peut être autorisée pour les lésions non cibles préexistantes avec l'approbation de l'investigateur principal de l'essai.
• Conditions médicales concomitantes pouvant augmenter le risque de toxicité, y compris une infection en cours ou active, des antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer (troubles hémorragiques congénitaux, troubles hémorragiques acquis au cours de l'année), séropositif pour le VIH.
• Les sujets atteints d'hépatite B aiguë ne sont pas éligibles. Les sujets atteints d'hépatite chronique sont éligibles si leur état est stable et de l'avis de l'investigateur, s'il est consulté, ne poserait pas de risque pour la sécurité du sujet.
• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes telles qu'hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classification NYHA 3, angor instable ou arythmie mal contrôlée. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Fonction cardiaque ventriculaire gauche initiale (< 1 mois avant le traitement) avec une fraction d'éjection au repos inférieure à 50 % mesurée par échocardiogramme.
• Pneumopathie interstitielle préexistante connue.
• Troubles gastro-intestinaux aigus importants ou récents avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade CTCA > 2 de toute étiologie.
• Refus de donner un consentement éclairé écrit, refus de participer ou incapacité de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude.
• Infection active à l'hépatite B, infection active à l'hépatite C
• Porteur connu du VIH
• Abus actif connu ou soupçonné de drogues ou d'alcool. Thérapies restreintes
• Un traitement anticancéreux expérimental supplémentaire et/ou une chimiothérapie, une immunothérapie, un traitement hormonal standard (à l'exception de l'acétate de mégestrol) ou une radiothérapie concomitante ne sont pas autorisés en même temps que l'administration du traitement de l'étude (à l'exception indiquée à la rubrique 9.0) 89Zr- Utilisation autorisée du trastuzumab comme agent d'imagerie pour la TEP au 89Zr-trastuzumab. L'afatinib est un substrat de la P-gp et ses concentrations plasmatiques peuvent être affectées par l'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp (données internes) et il est également probable que les inducteurs de la P-gp puissent également influencer les concentrations plasmatiques d'afatinib.
• L'utilisation d'inhibiteurs puissants de la P-gp (y compris cyclosporine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, quinidine, sel de phénobarbital avec quinidine, ritonavir, valspodar, vérapamil) et d'inducteurs puissants de la P-gp (y compris millepertuis, rifampicine) doit être évitée pendant traitement par afatinib. Toute dérogation à cette règle doit être discutée avec le chercheur principal.