Afatinib a paklitaxel u pacientů s pokročilým HER2-pozitivním trastuzumab-refrakterním pokročilým ezofagogastrickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom jícnu.
• Nadměrná exprese a/nebo amplifikace HER2 podle imunohistochemie (3+) nebo FISH (≥2,0)
• Dříve užívaný trastuzumab jako součást režimu v perioperačním nebo metastatickém stavu s důkazem progrese Použití 9Zr-trastuzumabu jako zobrazovacího činidla pro 89Zr-trastuzumab PET povoleno.
• Mohou již dříve dostávat lapatinib jako součást režimu v perioperačním nebo metastatickém stavu s prokázanou progresí onemocnění. Doba eliminace lapatinibu 14 dní.
• Dokončení předchozího režimu chemoterapie ≥2 týdny před zahájením studijní léčby. Mezi dobou progrese předchozího režimu obsahujícího trastuzumab a protokolární terapií mohly být podávány jiné režimy chemoterapie. Žádné omezení na předchozí režimy chemoterapie pro pokročilé stadium onemocnění.
• Alespoň jedna měřitelná metastatická léze podle kritérií RECIST 1.1. Ascites, pleurální výpotky a kostní metastázy nejsou považovány za měřitelné. Minimální velikost indikační léze = 10 mm při helikálním CT nebo = 20 mm při konvenčních technikách. Aby byly patologické uzly považovány za měřitelné, musí mít krátkou osu = 15 mm.
• Pacienti ve věku 18 let nebo starší, protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití afatinibu u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Předpokládaná délka života nejméně tři (3) měsíce.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥60 %
• Všichni pacienti s onemocněním technicky přístupným k biopsii budou požádáni, aby podstoupili biopsii. Pacient musí souhlasit s tím, že umožní 2 biopsie jakékoli maligní léze, která může být zpřístupněna endoskopií nebo pomocí radiologie (tj. CT naváděné).
• Pacienti, kteří dříve poskytli vzorky kdykoli po rezistenci na trastuzumab, budou osvobozeni od biopsie na začátku léčby.
• Souhlas s uchováním zmrazených a fixovaných vzorků jader nádorů pro hodnocení
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Negativní těhotenský test HCG v séru u premenopauzálních žen s reprodukční schopností a u žen méně než 12 měsíců po menopauze.
• Ochota používat antikoncepci při studiu.
• Jsou povoleny asymptomatické metastázy do centrálního nervového systému.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou protirakovinnou terapii nebo zkoumaná činidla se záměrem léčit rakovinu jícnu. Použití 89Zr-trastuzumabu jako zobrazovacího činidla pro 89Zr-trastuzumab PET povoleno.
• Předchozí progrese onemocnění při léčbě docetaxelem nebo paclitaxelem u metastáz.
• Pacienti, kteří nejsou ochotni souhlasit s povinnou biopsií nádoru. Pacientky s archivní tkání se mohly zapsat do studie podle uvážení hlavního zkoušejícího MSK Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Souběžná radioterapie není povolena pro progresi onemocnění při léčbě podle protokolu (s výjimkou kontextu specifikovaného v části 9.0), ale může být povolena u již existujících necílových lézí se souhlasem hlavního zkoušejícího studie.
• Současné zdravotní stavy, které mohou zvýšit riziko toxicity, včetně probíhající nebo aktivní infekce, anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou (vrozené krvácivé poruchy, získané krvácivé poruchy do jednoho roku), HIV pozitivní.
• Subjekty s akutní hepatitidou B nejsou způsobilé. Subjekty s chronickou hepatitidou jsou způsobilé, pokud je jejich stav stabilní a podle názoru zkoušejícího, pokud by byl konzultován, nepředstavoval by riziko pro bezpečnost subjektu.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných kardiovaskulárních abnormalit, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA 3, nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie. Infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Výchozí hodnota (< 1 měsíc před léčbou) srdeční funkce levé komory s klidovou ejekční frakcí nižší než 50 %, měřeno echokardiogramem.
• Známé již existující intersticiální plicní onemocnění.
• Významné nebo nedávné akutní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem CTCAEGgrade >2 jakékoli etiologie.
• Neochota dát písemný informovaný souhlas, neochota zúčastnit se nebo neschopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie.
• Aktivní infekce hepatitidy B, aktivní infekce hepatitidy C
• Známý přenašeč HIV
• Známé nebo suspektní aktivní zneužívání drog nebo alkoholu. Omezené terapie
• Dodatečná experimentální protinádorová léčba a/nebo standardní chemo-, imunoterapie, hormonální léčba (s výjimkou megestrol acetátu) nebo souběžná radioterapie není povolena současně s podáváním studijní léčby (s výjimkou uvedenou v části 9.0) 89Zr- použití trastuzumabu jako zobrazovacího činidla pro 89Zr-trastuzumab PET povoleno. Afatinib je substrátem P-gp a jeho plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny použitím inhibitorů P-gp (údaje v souboru) a je také pravděpodobné, že induktory P-gp by také mohly ovlivnit plazmatické koncentrace afatinibu.
• Je třeba se vyhnout použití silných inhibitorů P-gp (včetně cyklosporinu, erythromycinu, ketokonazolu, itrakonazolu, chinidinu, soli fenobarbitalu s chinidinem, ritonaviru, valspodaru, verapamilu) a silných induktorů P-gp (včetně třezalky tečkované, rifampicinu) léčba afatinibem. Jakékoli výjimky z tohoto musí být projednány s hlavním řešitelem.