Afatynib i paklitaksel u pacjentów z zaawansowanym HER2-dodatnim, opornym na leczenie trastuzumabem zaawansowanym rakiem przełyku i żołądka

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak przełyku.
• Nadekspresja i/lub amplifikacja HER2 określona metodą immunohistochemiczną (3+) lub FISH (≥2,0)
• Wcześniej otrzymywany trastuzumab jako część schematu leczenia w okresie okołooperacyjnym lub z przerzutami z dowodami progresji 9Zr-trastuzumab Dozwolone jest stosowanie trastuzumabu 9Zr jako środka obrazującego dla 89Zr-trastuzumab PET.
• Mógł wcześniej otrzymywać lapatynib jako część schematu w okresie okołooperacyjnym lub z przerzutami z oznakami progresji choroby. Okres wypłukiwania lapatynibu 14 dni.
• Zakończenie poprzedniego schematu chemioterapii ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Inne schematy chemioterapii mogły być podawane między okresem progresji wcześniejszego schematu i protokołu leczenia zawierającego trastuzumab. Brak ograniczeń dotyczących wcześniejszych schematów chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana przerzutowa zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Wodobrzusze, wysięki opłucnowe i przerzuty do kości nie są uważane za mierzalne. Minimalny wskaźnikowy rozmiar zmiany chorobowej = 10 mm za pomocą helikalnej tomografii komputerowej lub = 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik. Węzły patologiczne muszą mieć długość = 15 mm wzdłuż krótkiej osi, aby można je było uznać za mierzalne.
• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania afatynibu u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania.
• Oczekiwana długość życia co najmniej trzy (3) miesiące.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥60%
• Wszyscy pacjenci z chorobą technicznie kwalifikującą się do biopsji zostaną poproszeni o poddanie się biopsji. Pacjent musi wyrazić zgodę na wykonanie 2 biopsji dowolnej zmiany złośliwej, do której można uzyskać dostęp za pomocą endoskopii lub za pomocą pomocy radiologicznej (tj. pod kontrolą tomografii komputerowej).
• Pacjenci, którzy wcześniej dostarczyli próbki w dowolnym momencie po wystąpieniu oporności na trastuzumab, będą zwolnieni z biopsji na początku terapii.
• Zgoda na przechowywanie zamrożonych i utrwalonych próbek rdzeni guza do oceny
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Ujemny wynik testu ciążowego HCG z surowicy u kobiet przed menopauzą zdolnych do rozrodu oraz u kobiet poniżej 12 miesięcy po menopauzie.
• Gotowość do stosowania antykoncepcji podczas nauki.
• Dopuszczalne są bezobjawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jednocześnie jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową lub badane leki z zamiarem leczenia raka przełyku i żołądka. Dozwolone jest stosowanie 89Zr-trastuzumabu jako środka obrazującego dla 89Zr-trastuzumabu PET.
• Wcześniejsza progresja choroby na docetakselu lub paklitakselu w przypadku przerzutów.
• Pacjenci, którzy nie chcą wyrazić zgody na obowiązkową biopsję guza. Pacjenci z archiwalną tkanką dopuszczeni do udziału w badaniu według uznania głównego badacza MSK. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Równoczesna radioterapia nie jest dozwolona w przypadku progresji choroby w ramach leczenia zgodnie z protokołem (z wyjątkiem kontekstu określonego w punkcie 9.0), ale może być dozwolona w przypadku wcześniej istniejących zmian innych niż docelowe za zgodą głównego badacza badania.
• Współistniejące schorzenia, które mogą zwiększać ryzyko toksyczności, w tym trwająca lub czynna infekcja, istotne skazy krwotoczne niezwiązane z rakiem w wywiadzie (wrodzone skazy krwotoczne, skazy krwotoczne nabyte w ciągu jednego roku), nosicielstwo wirusa HIV.
• Pacjenci z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie kwalifikują się. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby kwalifikują się, jeśli ich stan jest stabilny iw opinii badacza, po konsultacji, nie stanowiłby zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestników.
• Historia lub obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji NYHA 3, niestabilna dusznica bolesna lub źle kontrolowana arytmia. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wyjściowa (< 1 miesiąc przed leczeniem) czynność lewej komory serca ze spoczynkową frakcją wyrzutową mniejszą niż 50% mierzoną za pomocą echokardiogramu.
• Znana istniejąca wcześniej śródmiąższowa choroba płuc.
• Znaczące lub niedawno przebyte ostre zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka o dowolnej etiologii stopnia CTCAE >2.
• Niechęć do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, niechęć do udziału lub niemożność przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Znany nosiciel wirusa HIV
• Znane lub podejrzewane czynne nadużywanie narkotyków lub alkoholu. Ograniczone terapie
• Dodatkowe eksperymentalne leczenie przeciwnowotworowe i/lub standardowa chemio-, immunoterapia, leczenie hormonalne (z wyjątkiem octanu megestrolu) lub jednoczesna radioterapia nie są dozwolone jednocześnie z podawaniem badanego leku (z wyjątkiem wymienionym w punkcie 9.0) 89Zr- Dozwolone jest stosowanie trastuzumabu jako środka obrazującego dla 89Zr-trastuzumabu PET. Afatynib jest substratem P-gp i na jego stężenie w osoczu może wpływać stosowanie inhibitorów P-gp (dane w aktach). Jest również prawdopodobne, że induktory P-gp mogą również wpływać na stężenie afatynibu w osoczu.
• Należy unikać stosowania silnych inhibitorów P-gp (w tym cyklosporyny, erytromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, chinidyny, soli fenobarbitalu z chinidyną, rytonawiru, walspodaru, werapamilu) oraz silnych induktorów P-gp (w tym ziele dziurawca, ryfampicyna) leczenie afatynibem. Wszelkie wyjątki od tego muszą być omówione z głównym badaczem.