Afatinib und Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Trastuzumab-refraktärem fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologisch oder zytologisch bestätigter Speiseröhrenkrebs.
• HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation, bestimmt durch Immunhistochemie (3+) oder FISH (≥2,0)
• Zuvor Trastuzumab als Teil eines Regimes im perioperativen oder metastasierten Setting mit Anzeichen einer Progression erhalten 9Zr-Trastuzumab Verwendung als bildgebendes Mittel für 89Zr-Trastuzumab PET erlaubt
• Kann zuvor Lapatinib als Teil einer Behandlung in der perioperativen oder metastasierten Umgebung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben. Washout-Periode für Lapatinib von 14 Tagen.
• Abschluss des vorherigen Chemotherapieschemas ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Andere Chemotherapieregime wurden möglicherweise zwischen dem Zeitpunkt der Progression unter einem früheren Trastuzumab enthaltenden Regime und der Protokolltherapie verabreicht. Keine Beschränkung auf vorherige Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Krankheitsstadien.
• Mindestens eine messbare metastatische Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Aszites, Pleuraergüsse und Knochenmetastasen gelten nicht als messbar. Mindestgröße der Indikatorläsion = 10 mm bei Spiral-CT oder = 20 mm bei konventionellen Techniken. Pathologische Knoten müssen = 15 mm entlang der kurzen Achse sein, um als messbar zu gelten.
• Patienten ab 18 Jahren, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Afatinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Lebenserwartung von mindestens drei (3) Monaten.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥60 %
• Alle Patienten mit einer technisch für eine Biopsie zugänglichen Krankheit werden gebeten, sich einer Biopsie zu unterziehen. Der Patient muss zustimmen, 2 Biopsien von bösartigen Läsionen zuzulassen, die durch Endoskopie oder mit Hilfe oder Radiologie zugänglich sind (d. h. CT-geführt).
• Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach Trastuzumab-Resistenz zuvor Proben abgegeben haben, werden zu Beginn der Therapie von der Biopsie ausgenommen.
• Zustimmung zur Aufbewahrung von gefrorenen und fixierten Proben von Tumorkernen zur Bewertung
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Negativer Serum-HCG-Schwangerschaftstest für gebärfähige prämenopausale Frauen und für Frauen weniger als 12 Monate nach der Menopause.
• Bereitschaft zur Empfängnisverhütung während des Studiums.
• Asymptomatische Metastasen des Zentralnervensystems sind zulässig.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gleichzeitig eine Krebstherapie oder Prüfsubstanzen mit der Absicht erhalten, Speiseröhrenkrebs zu behandeln. Verwendung von 89Zr-Trastuzumab als bildgebendes Mittel für 89Zr-Trastuzumab-PET zulässig.
• Vorherige Krankheitsprogression unter Docetaxel oder Paclitaxel in metastasiertem Setting.
• Patienten, die nicht bereit sind, einer obligatorischen Tumorbiopsie zuzustimmen. Patienten mit Archivgewebe, die nach Ermessen des Hauptprüfarztes von MSK in die Studie aufgenommen werden dürfen Schwangere oder stillende Frauen.
• Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist bei Krankheitsprogression unter Behandlung gemäß Protokoll nicht zulässig (außer in dem in Abschnitt 9.0 angegebenen Kontext), kann jedoch mit Genehmigung des Hauptprüfarztes der Studie für vorbestehende Nicht-Zielläsionen zulässig sein.
• Gleichzeitige Erkrankungen, die das Toxizitätsrisiko erhöhen können, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion, Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs (angeborene Blutungsstörungen, erworbene Blutungsstörungen innerhalb eines Jahres), HIV-positiv.
• Personen mit akuter Hepatitis B sind nicht teilnahmeberechtigt. Probanden mit chronischer Hepatitis sind geeignet, wenn ihr Zustand stabil ist und nach Ansicht des Prüfarztes bei Rücksprache kein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen würde.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Klassifikation 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Baseline (< 1 Monat vor der Behandlung) kardiale linksventrikuläre Funktion mit Ruhe-Ejektionsfraktion von weniger als 50 %, gemessen durch Echokardiogramm.
• Bekannte vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung.
• Signifikante oder kürzlich aufgetretene akute Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall als Hauptsymptom, z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall vom CTCA-Grad >2 jeglicher Ätiologie
• Unwilligkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Unwilligkeit zur Teilnahme oder Unfähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
• Aktive Hepatitis-B-Infektion, aktive Hepatitis-C-Infektion
• Bekannter HIV-Träger
• Bekannter oder vermuteter aktiver Drogen- oder Alkoholmissbrauch. Eingeschränkte Therapien
• Eine zusätzliche experimentelle Krebsbehandlung und/oder Standard-Chemo-, Immuntherapie, Hormonbehandlung (mit Ausnahme von Megestrolacetat) oder gleichzeitige Strahlentherapie ist gleichzeitig mit der Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt (mit der in Abschnitt 9.0 aufgeführten Ausnahme) 89Zr- Verwendung von Trastuzumab als bildgebendes Mittel für 89Zr-Trastuzumab-PET zulässig. Afatinib ist ein Substrat von P-gp und seine Plasmakonzentrationen können durch die Anwendung von P-gp-Inhibitoren (Daten liegen vor) beeinflusst werden, und es ist auch wahrscheinlich, dass P-gp-Induktoren die Afatinib-Plasmakonzentrationen ebenfalls beeinflussen könnten.
• Die Anwendung starker P-gp-Inhibitoren (einschließlich Cyclosporin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Phenobarbitalsalz mit Chinidin, Ritonavir, Valspodar, Verapamil) und starker P-gp-Induktoren (einschließlich Johanniskraut, Rifampicin) muss während der Behandlung vermieden werden Behandlung mit Afatinib. Ausnahmen hiervon sind mit dem Studienleiter abzustimmen.