IPHC chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent sensible au platine (IPHC)

Parmi les tumeurs malignes de l'appareil génital féminin, le cancer de l'ovaire est le deuxième cancer le plus fréquent après la tumeur de l'endomètre, mais le plus mortel, représentant la cinquième cause de décès chez les femmes dans les pays industrialisés. Il s'agit pour la plupart de tumeurs épithéliales (>70%), qui débutent par de vagues symptômes gastro-intestinaux, un malaise général, des ballonnements abdominaux, une perte de poids et de la fatigue. En raison de la non-spécificité des symptômes et de la présentation souvent tardive, environ 70 % des diagnostics sont posés à un stade avancé de la maladie (IIIC). Au cours des deux dernières décennies, seule une amélioration modeste de la survie a été obtenue. De plus, même après une cytoréduction optimale suivie d'une chimiothérapie adjuvante à base de platine et de taxane, qui est actuellement la norme pour ce type de maladie, la plupart des patients atteints d'une maladie de stade III ont développé une récidive.

Rationnel de l'HIPEC dans le cancer de l'ovaire récidivant : la cytoréduction. Contrairement à ce qui se passe dans la maladie primaire, on ne sait pas encore quel est le traitement standard du cancer épithélial de l'ovaire (COE) récurrent.

Les patients qui présentent une récidive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie de première intention sont considérés comme résistants au platine et ont demandé un traitement de sauvetage avec des médicaments de deuxième intention avec de faibles taux de réponse et une faible survie. Les patients qui récidivent après 6 mois sont considérés comme sensibles au platine et, par conséquent, soumis à un nouveau traitement de chimiothérapie avec un composé de platine éventuellement en association avec le paclitaxel (re-challenge). Chez ces patients, il est possible d'obtenir un taux de réponse clinique similaire au traitement primaire, avec une survie médiane rapportée entre 12 et 24 mois. Récemment, la chirurgie a affirmé un rôle majeur non seulement dans le traitement primaire mais aussi dans le cancer de l'ovaire chimio-sensible récurrent. Une méta-analyse de 2019 patients a montré que l'obtention d'une cytoréduction secondaire optimale est indépendamment corrélée à la survie (SG) après récidive. Cependant, une récente étude Cochrane, a montré qu'à partir des études disponibles à ce jour, il n'est pas possible d'étayer une différence de pronostic entre le traitement de chimiothérapie exclusive et l'association de la chirurgie à la chimiothérapie adjuvante.

Les résultats de l'essai multicentrique DESKTOP I montrent que, même en présence de carcinose péritonéale, la survie à 2 ans s'améliore si une cytoréduction optimale est obtenue.

Rationnel de l'HIPEC dans le cancer de l'ovaire récurrent : chimiothérapie intrapéritonéale De nombreuses patientes qui subissent une cytoréduction optimale peuvent bénéficier d'une chimiothérapie adjuvante administrée par voie intrapéritonéale (IP). Plusieurs essais randomisés ont démontré une amélioration de la survie associée à la chimiothérapie à base de platine IP comme traitement adjuvant de première ligne après une cytoréduction optimale, bien qu'il soit encore difficile de savoir quels patients pourraient en bénéficier le plus, ou quel serait le meilleur médicament, sa dose ou le bon nombre de cycles. La thérapie IP adjuvante semble cependant avoir plus d'effets secondaires que la thérapie intraveineuse (IV) et par conséquent une détérioration de la qualité de vie (QOL).

Utilisation rationnelle de l'HIPEC dans le cancer de l'ovaire récidivant : hyperthermie L'association de l'hyperthermie plus chimiothérapie à la chirurgie a fondé son rationnel sur l'effet cytotoxique de l'hyperthermie, qui provoque non seulement une rupture des membranes cellulaires par dénaturation des protéines (effet direct), mais aussi une augmentation de la perméabilité des nouveaux vaisseaux et altération des complexes protéiques récepteurs (effet indirect). La sensibilité des tumeurs solides à l'hyperthermie est probablement liée à la création d'un microenvironnement avec un pH bas, une tension d'oxygène basse, des taux de glucose bas en réponse à une température élevée. L'inactivation des cellules tumorales est dépendante du temps et de la température, et commence à 40-41°C. Les données expérimentales montrent que les lignées cellulaires tumorales humaines sont plus sensibles à une hyperthermie modérée (41-42°C).

De plus, la capacité de ses agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, y compris la mitomycine C, la doxorubicine, le cisplatine et l'oxaliplatine, est renforcée par l'hyperthermie elle-même.

Cytoréduction secondaire (CRS), HIPEC et cancer de l'ovaire Depuis sa première apparition en 1980, l'HIPEC associée à la chirurgie a eu un rôle de plus en plus important dans le traitement de plusieurs types de cancers à diffusion péritonéale.

Le rationnel de cette approche thérapeutique est basé sur l'obtention de concentrations plus élevées de médicament en contact avec la surface péritonéale avec des concentrations systémiques plus faibles, entraînant une diminution de la toxicité systémique du traitement. L'ajout d'hyperthermie s'est avéré capable d'avoir un effet cytotoxique sur les cellules tumorales directement et indirectement, et un effet synergique avec plusieurs agents cytotoxiques.

Deux essais récents incluant des populations hétérogènes de patients atteints de COE ont démontré que l'utilisation de l'HIPEC en association avec le SRC est suivie d'une survie globale (SG) de trois ans après la récidive variant entre 20 et 63 %. Les données d'un essai qui a eu lieu dans cette institution et qui a été récemment publié sur l'utilisation des patients atteints d'EOC récurrents sensibles au platine HIPEC, ont montré un intervalle médian sans maladie (SSP) et une SG de 24 et 38 mois respectivement, avec une SSP et une SG estimées. SG à 3 ans de 44 % et 92 % respectivement. Ces données non seulement confirment celles précédemment rapportées dans la littérature, mais sont plus significatives, probablement du fait de la population très sélectionnée, caractéristique qui contraste avec la grande hétérogénéité de la plupart des autres essais réalisés jusqu'à présent.

En effet, comme le démontre la méta-analyse de Bristow et al, la médiane de survie après récidive dans le même groupe de patients traités par SRC et chimiothérapie adjuvante standard seule était de 30,3 mois. Cette différence de survie par rapport à celle de notre essai pourrait être justifiée par l'augmentation du taux de cytoréduction optimale obtenu dans notre Etablissement (95,3% vs 52,2%).

De plus, sur la base des critères développés par Markman, à savoir que tout traitement de deuxième ligne après récidive qui atteint une SSP similaire ou comparable à celle après la maladie primaire est considéré comme efficace, nos données montrent un bénéfice supplémentaire obtenu par HIPEC. Dans la série des patients ayant subi un CRS + HIPEC dans cet établissement, en effet, la SSP médiane après la maladie primaire était sensiblement égale à celle après récidive avec des valeurs de 25 et 24 mois respectivement (p = ns). Ainsi, le traitement par CRS associé à l'HIPEC chez les patients atteints de COE récidivants sensibles au platine semblerait offrir les mêmes opportunités en termes de pronostic que le traitement primaire.

En ce qui concerne les complications liées à cette procédure, les essais réalisés dans notre établissement, ont montré des taux de morbidité et de mortalité d'environ 35 % et 0 %, conformes aux données présentées par une revue récente (12 - 52 % et 0,9-5,8 % respectivement), qui sont cependant plus hétérogènes en raison des différences entre les études considérées. De plus, l'analyse divisée en deux blocs par année d'exécution de la procédure, a démontré une réduction significative du pourcentage de complications (jusqu'à 26,7%) avec une différence statistiquement significative.

Actuellement, malgré la présence d'un fort rationnel biologique et pharmacologique et l'application de plus de 10 ans dans les COU, l'utilisation de l'HIPEC dans la pratique clinique continue de recevoir des critiques mitigées. La limite à la confiance dans cette procédure est le manque d'essais cliniques randomisés et l'hétérogénéité des différentes études de phase II menées, ce qui a entraîné un manque de preuves scientifiques de niveau I-II. De plus, la découverte de taux élevés de morbidité et de mortalité associées a exclu l'utilisation de cette procédure chez de nombreux patients atteints d'une maladie péritonéale.

L'objectif principal de cet essai est donc d'évaluer si l'utilisation du CRS en association avec l'HIPEC est en mesure d'offrir effectivement un avantage en termes de survie par rapport au CRS optimal exclusif ou à la seule chimiothérapie, chez les patients atteints de COE récidivants sensibles au platine.