IPHC em pacientes com câncer de ovário recorrente sensível à platina (IPHC)

Dentre as neoplasias malignas do trato genital feminino, o câncer de ovário é o segundo câncer mais comum após o tumor endometrial, porém o mais letal, representando a quinta causa de morte entre as mulheres nos países industrializados. Na maioria, são tumores epiteliais (>70%), que começam com sintomas gastrointestinais vagos, mal-estar geral, distensão abdominal, perda de peso e fadiga. Devido à inespecificidade dos sintomas e à apresentação muitas vezes tardia, cerca de 70% do diagnóstico é feito em estágio avançado da doença (IIIC). Nas últimas duas décadas, apenas uma modesta melhora na sobrevida foi alcançada. Além disso, mesmo após citorredução ótima seguida de quimioterapia adjuvante à base de platina e taxano, que atualmente é o padrão para esse tipo de doença, a maioria dos pacientes com doença em estágio III evoluiu com recidiva.

Racional da HIPEC no câncer de ovário recorrente: a citorredução. Ao contrário do que ocorre na doença primária, ainda não está claro qual é o tratamento padrão no câncer epitelial de ovário (EOC) recorrente.

Os pacientes que apresentam recorrência dentro de 6 meses após o término da quimioterapia de primeira linha são considerados resistentes à platina e solicitaram um tratamento de resgate com medicamentos de segunda linha com baixas taxas de resposta e baixa sobrevida. Os pacientes que recorrem após 6 meses são considerados sensíveis à platina e, portanto, sujeitos a um novo tratamento quimioterápico com um composto de platina possivelmente em combinação com paclitaxel (re-desafio). Nestes doentes é possível atingir uma taxa de resposta clínica semelhante ao tratamento primário, com uma sobrevida mediana relatada entre 12 e 24 meses. Recentemente, a cirurgia afirmou um papel importante não apenas no tratamento primário, mas também no câncer ovariano quimiossensível recorrente. Uma meta-análise de 2.019 pacientes mostrou que obter uma citorredução secundária ideal se correlaciona independentemente com a sobrevida (OS) após a recorrência. No entanto, uma Cochrane recente, mostrou que, a partir dos estudos disponíveis atualmente, não é possível fundamentar uma diferença de prognóstico entre o tratamento quimioterápico exclusivo e a associação de cirurgia com quimioterapia adjuvante.

Os resultados do estudo multicêntrico DESKTOP I mostram que, mesmo na presença de carcinomatose peritoneal, a sobrevida de 2 anos melhora se uma citorredução ótima for obtida.

Racional da HIPEC no câncer de ovário recorrente: quimioterapia intraperitoneal Muitos pacientes submetidos à citorredução ideal podem se beneficiar da quimioterapia adjuvante administrada por via intraperitoneal (IP). Vários estudos randomizados demonstraram melhora na sobrevida associada à quimioterapia IP à base de platina como terapia adjuvante de primeira linha após a citorredução ideal, embora ainda não esteja claro quais pacientes podem se beneficiar mais ou qual seria a melhor droga, sua dose ou o número certo de ciclos. A terapia IP adjuvante, no entanto, parece ter mais efeitos colaterais do que a terapia intravenosa (IV) e, consequentemente, piora da qualidade de vida (QV).

Uso racional de HIPEC em câncer de ovário recorrente: hipertermia A associação de hipertermia mais quimioterapia à cirurgia fundamenta seu racional no efeito citotóxico da hipertermia, que não só causa ruptura das membranas celulares devido à desnaturação de proteínas (efeito direto), mas também um aumento da permeabilidade de novos vasos e diminuição dos complexos proteicos receptores (efeito indireto). A sensibilidade dos tumores sólidos à hipertermia provavelmente está ligada à criação de um microambiente com baixo pH, baixa tensão de oxigênio, baixos níveis de glicose em resposta à alta temperatura. A inativação das células tumorais depende do tempo e da temperatura, e começa em 40-41 ° C. Dados experimentais mostram que as linhagens de células tumorais humanas são mais sensíveis a uma hipertermia moderada (41-42 ° C).

Além disso, a capacidade de seus agentes quimioterápicos citotóxicos, incluindo mitomicina C, doxorrubicina, cisplatina e oxaliplatina, é aumentada pela própria hipertermia.

Citorredução secundária (CRS), HIPEC e câncer de ovário Desde seu surgimento em 1980, a HIPEC associada à cirurgia tem tido um papel cada vez mais importante no tratamento de diversos tipos de câncer com disseminação peritoneal.

A justificativa para essa abordagem terapêutica baseia-se na obtenção de maiores concentrações do fármaco em contato com a superfície peritoneal com menores concentrações sistêmicas, resultando em diminuição da toxicidade sistêmica do tratamento. A adição de hipertermia provou ser capaz de ter um efeito citotóxico em células tumorais direta e indiretamente, e um efeito sinérgico com vários agentes citotóxicos.

Dois estudos recentes incluindo populações heterogêneas de pacientes com EOC demonstraram que o uso da HIPEC em associação com RSC é seguido por uma sobrevida global (OS) de três anos após a recorrência que varia entre 20-63%. Os dados de um estudo realizado nesta instituição e recentemente publicado sobre o uso de pacientes com EOC recorrentes sensíveis à platina HIPEC mostraram um intervalo mediano livre de doença (PFS) e OS de 24 e 38 meses, respectivamente, com um PFS estimado e OS em 3 anos de 44% e 92%, respectivamente. Esses dados não apenas confirmam os relatados anteriormente na literatura, mas são mais significativos, provavelmente por causa da população altamente selecionada, característica que contrasta com a grande heterogeneidade da maioria dos outros ensaios feitos até agora.

De fato, conforme demonstrado pela meta-análise de Bristow et al, a sobrevida mediana após recorrência no mesmo grupo de pacientes tratados com RSC e quimioterapia adjuvante padrão isoladamente foi de 30,3 meses. Essa diferença na sobrevida em comparação com a do nosso estudo pode ser justificada pelo aumento da taxa de citorredução ótima obtida em nossa instituição (95,3% vs. 52,2%).

Além disso, com base nos critérios desenvolvidos por Markman, de que qualquer tratamento de segunda linha após a recorrência que atinge um PFS semelhante ou comparável ao da doença primária é considerado eficaz, nossos dados mostram um benefício adicional obtido pelo HIPEC. Na série de pacientes submetidos a CRS + HIPEC nesta instituição, de fato, a mediana da PFS após doença primária foi substancialmente igual à após recorrência com valores de 25 e 24 meses, respectivamente (p = ns). Portanto, o tratamento com RSC associado a HIPEC em pacientes com COE recorrentes sensíveis à platina parece oferecer as mesmas oportunidades em termos de prognóstico do que o tratamento primário.

Quanto às complicações associadas a este procedimento, os ensaios realizados na nossa Instituição, mostraram taxas de morbimortalidade de cerca de 35% e 0%, consistentes com os dados apresentados pela revisão recente (12 - 52% e 0,9-5,8% respectivamente), que no entanto são mais heterogêneos devido a diferenças entre os estudos considerados. Além disso, a análise dividida em dois blocos por ano de execução do procedimento demonstrou redução significativa no percentual de complicações (até 26,7%) com diferença estatisticamente significativa.

Atualmente, apesar da presença de forte racional biológico e farmacológico e da aplicação em AOE há mais de 10 anos, o uso da HIPEC na prática clínica continua recebendo revisões mistas. O limite para a confiança neste procedimento é a falta de ensaios clínicos randomizados e a heterogeneidade dos diferentes estudos de fase II realizados, o que resultou na falta de evidência científica nível I-II. Além disso, a constatação de altas taxas de morbidade e mortalidade relacionadas tem impedido a utilização desse procedimento em muitos pacientes com doença peritoneal.

O principal objetivo deste estudo é, portanto, avaliar se o uso de CRS em combinação com HIPEC é capaz de oferecer uma vantagem efetiva em termos de sobrevida em comparação com o CRS ideal exclusivo ou a única quimioterapia, em pacientes com EOC recorrentes sensíveis à platina.