IPHC platinaérzékeny, visszatérő petefészekrákban szenvedő betegeknél (IPHC)

A női nemi szervek rosszindulatú daganatai közül a petefészekrák a második leggyakoribb rák az endometrium daganat után, de a halálosabb, az iparosodott országokban az ötödik vezető halálok a nők körében. Ezek többnyire hámdaganatok (>70%), amelyek homályos gyomor-bélrendszeri tünetekkel, általános rossz közérzettel, hasi puffadással, fogyással és fáradtsággal kezdődnek. A tünetek nem specifikussága és a gyakran késői megjelenés miatt a diagnózis mintegy 70%-a a betegség előrehaladott stádiumában (IIIC) születik. Az elmúlt két évtizedben csak szerény javulást sikerült elérni a túlélésben. Sőt, még az optimális citoredukciót követően is, amelyet platina és taxán alapú adjuváns kemoterápia követ, amely jelenleg az ilyen típusú betegségek standardja, a legtöbb III. stádiumú betegségben szenvedő betegnél kiújult a betegség.

A HIPEC ésszerűsége visszatérő petefészekrákban: a citoredukció. Ellentétben azzal, ami az elsődleges betegségben történik, még nem világos, hogy mi a standard kezelés a visszatérő epiteliális petefészekrák (EOC) esetében.

Azok a betegek, akiknél az első vonalbeli kemoterápia végétől számított 6 hónapon belül kiújulnak, platinarezisztensnek minősülnek, és alacsony válaszarányú és rossz túlélési arányú másodvonalbeli gyógyszerekkel mentő kezelést kértek. Azok a betegek, akik 6 hónap elteltével kiújulnak, platinaérzékenynek minősülnek, és ezért új kemoterápiás kezelésnek vetik alá őket platinavegyülettel, esetleg paklitaxellel kombinálva (re-challenge). Ezeknél a betegeknél az elsődleges kezeléshez hasonló klinikai válaszarány érhető el, 12 és 24 hónap közötti medián túlélés mellett. A közelmúltban a műtét nemcsak az elsődleges kezelésben, hanem a visszatérő kemoérzékeny petefészekrákban is jelentős szerepet kapott. Egy 2019 beteg metaanalízise kimutatta, hogy az optimális másodlagos citoredukció elérése függetlenül korrelál a kiújulás utáni túléléssel (OS). Egy friss Cochrane azonban kimutatta, hogy a manapság rendelkezésre álló tanulmányok alapján nem lehet alátámasztani a prognózisbeli különbséget az exkluzív kemoterápiás kezelés és a sebészeti beavatkozás adjuváns kemoterápiával való összekapcsolása között.

A DESKTOP I multicentrikus vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy peritoneális carcinomatosis esetén is a 2 éves túlélés javul, ha optimális citoredukciót érünk el.

A HIPEC ésszerűsége visszatérő petefészekrákban: intraperitoneális kemoterápia Sok olyan betegnek, aki optimális citoredukción megy keresztül, előnyös lehet az intraperitoneálisan (IP) alkalmazott adjuváns kemoterápia. Számos randomizált vizsgálat kimutatta, hogy az IP-platina alapú kemoterápia, mint első vonalbeli adjuváns kezelés az optimális citoredukciót követően javult a túlélésben, bár még mindig nem világos, hogy melyik beteg lenne előnyösebb, vagy melyik lenne a legjobb gyógyszer, annak dózisa vagy a megfelelő számú gyógyszer. ciklusok. Úgy tűnik azonban, hogy az adjuváns IP terápia több mellékhatással jár, mint az intravénás terápia (IV), és ennek következtében romlik az életminőség (QOL).

A HIPEC racionális alkalmazása recidiváló petefészekrákban: hipertermia A hipertermia plusz kemoterápia és a műtét összekapcsolása a hipertermia citotoxikus hatásán alapult, amely nem csak a fehérje denaturáció miatti sejtmembrán-repedést okozza (közvetlen hatás), hanem az új erek permeabilitásának növekedése és a receptorfehérje komplexek károsodása (közvetett hatás). A szolid daganatok hipertermiára való érzékenysége valószínűleg egy alacsony pH-jú, alacsony oxigénfeszültségű, alacsony glükózszintű mikrokörnyezet kialakulásához kapcsolódik a magas hőmérséklet hatására. A daganatsejtek inaktiválása idő- és hőmérsékletfüggő, és 40-41 °C-on kezdődik. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a humán tumorsejtvonalak érzékenyebbek a mérsékelt hipertermiára (41-42 °C).

Ezenkívül a citotoxikus kemoterápiás szerek, köztük a mitomicin C, a doxorubicin, a ciszplatin és az oxaliplatin hatását maga a hipertermia fokozza.

Másodlagos citoredukció (CRS), HIPEC és petefészekrák 1980-as első megjelenése óta a sebészeti beavatkozással összefüggő HIPEC egyre fontosabb szerepet játszik számos peritoneális disszeminációval járó ráktípus kezelésében.

Ennek a terápiás megközelítésnek a racionális alapja a peritoneális felülettel érintkezve magasabb gyógyszerkoncentráció elérése alacsonyabb szisztémás koncentráció mellett, ami a kezelés szisztémás toxicitásának csökkenését eredményezi. A hipertermia hozzáadása képesnek bizonyult közvetlenül és közvetve citotoxikus hatást gyakorolni a tumorsejtekre, valamint szinergikus hatást számos citotoxikus szerrel.

Két, a közelmúltban elvégzett, heterogén EOC-s betegek populációit is magában foglaló vizsgálat kimutatta, hogy a HIPEC CRS-sel együtt történő alkalmazását a kiújulás után három éves teljes túlélés (OS) követi, amely 20-63% között változik. Egy, az intézményben lefolytatott és a közelmúltban publikált, a HIPEC-platina-érzékeny visszatérő EOC-betegek alkalmazásáról szóló kísérlet adatai 24, illetve 38 hónapos medián betegségmentes intervallumot (PFS) és 38 hónapos OS-t mutattak, becsült PFS-sel és OS 3 év alatt 44%, illetve 92%. Ezek az adatok nemcsak megerősítik az irodalomban korábban közölteket, de jelentősebbek is, valószínűleg a jól szelektált populáció miatt, amely jellemző ellentétben áll a legtöbb eddig végzett vizsgálat széles körű heterogenitásával.

Valójában, amint azt Bristow és munkatársai metaanalízise is kimutatta, a kiújulás utáni átlagos túlélési idő a CRS-sel és standard adjuváns kemoterápiával önmagában kezelt betegek ugyanabban a csoportjában 30,3 hónap volt. Ezt a túlélési különbséget a mi vizsgálatunkhoz képest az Intézményünkben elért optimális citoredukció megnövekedett aránya indokolja (95,3% vs. 52,2%).

Ezen túlmenően, a Markman által kidolgozott kritériumok alapján, miszerint minden olyan másodvonalbeli kezelés, amely a kiújulás után eléri a primer betegség utánihoz hasonló vagy ahhoz hasonló PFS-t, hatékonynak tekinthető, adataink a HIPEC által elért további előnyöket mutatják. Az ebben az intézményben CRS + HIPEC-en átesett betegek sorozatában az elsődleges betegség utáni medián PFS lényegében megegyezett a kiújulás utáni PFS-sel, 25, illetve 24 hónapos értékekkel (p = ns). Ezért a platinaérzékeny visszatérő EOC-betegeknél a HIPEC-hez társuló CRS-kezelés a prognózis szempontjából ugyanolyan lehetőségeket kínál, mint az elsődleges kezelés.

Az ezzel az eljárással összefüggő szövődményeket illetően az Intézményünkben elvégzett vizsgálatok 35% és 0% körüli morbiditási és mortalitási arányt mutattak, ami összhangban van a közelmúltban bemutatott adatokkal (12-52% és 0,9-5,8%). rendre), amelyek azonban a vizsgált vizsgálatok közötti különbségek miatt heterogénebbek. Ezenkívül az eljárás végrehajtásának évenkénti két blokkra osztott elemzés a szövődmények százalékos arányának szignifikáns csökkenését (akár 26,7%) mutatta ki statisztikailag szignifikáns különbség mellett.

Jelenleg az erős biológiai és farmakológiai okok jelenléte és az EOC-ban való több mint 10 éves alkalmazása ellenére a HIPEC klinikai gyakorlatban történő alkalmazása továbbra is vegyes értékeléseket kap. Az eljárásba vetett bizalom határát a randomizált klinikai vizsgálatok hiánya és a különböző fázis II. vizsgálatok heterogenitása jelenti, ami az I-II. szintű tudományos bizonyítékok hiányát eredményezte. Ezen túlmenően az ezzel kapcsolatos morbiditás és mortalitás magas arányának megállapítása sok peritoneális betegségben szenvedő betegnél kizárta ennek az eljárásnak az alkalmazását.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja ezért annak felmérése, hogy a CRS és a HIPEC kombináció alkalmazása hatékony túlélési előnyt kínál-e a kizárólagos optimális CRS-hez vagy az egyetlen kemoterápiához képest platinaérzékeny, visszatérő EOC-betegeknél.