IPHC hos patienter med platinakänslig återkommande äggstockscancer (IPHC)

Bland maligniteterna i det kvinnliga könsorganet är äggstockscancer den näst vanligaste cancerformen efter endometrietumören, men den mer dödliga och representerar den femte vanligaste dödsorsaken bland kvinnor i industriländer. För det mesta handlar det om epiteltumörer (>70%), som börjar med vaga mag-tarmsymtom, allmän sjukdomskänsla, uppblåst mage, viktminskning och trötthet. På grund av ospecificiteten för symtomen och den ofta sena presentationen ställs cirka 70 % av diagnosen i ett framskridet stadium av sjukdomen (IIIC). Under de senaste två decennierna har endast en blygsam förbättring av överlevnaden uppnåtts. Dessutom, även efter optimal cytoreduktion följt av adjuvant kemoterapi baserad på platina och taxan, som för närvarande är standarden för denna typ av sjukdom, utvecklade de flesta patienter med sjukdom i stadium III ett återfall.

Rational av HIPEC i återkommande äggstockscancer: cytoreduktionen. I motsats till vad som händer i den primära sjukdomen är det ännu inte klart vad som är standardbehandling vid återkommande epitelial äggstockscancer (EOC).

Patienter som upplever ett återfall inom 6 månader från slutet av första linjens kemoterapi anses platinaresistenta och har ansökt om en räddningsbehandling med andra linjens läkemedel med låg svarsfrekvens och dålig överlevnad. Patienter som återkommer efter 6 månader anses vara platinakänsliga och därför föremål för en ny kemoterapibehandling med en platinaförening, eventuellt i kombination med paklitaxel (återutmaning). Hos dessa patienter är det möjligt att uppnå en klinisk svarsfrekvens som liknar den primära behandlingen, med medianöverlevnad rapporterad mellan 12 och 24 månader. Nyligen bekräftade kirurgi en viktig roll, inte bara i den primära behandlingen utan också vid återkommande kemokänslig äggstockscancer. En metaanalys av 2019 patienter har visat att erhållande av en optimal sekundär cytoreduktion oberoende korrelerar med överlevnad (OS) efter återfall. En nyligen genomförd Cochrane visade dock att det, utifrån de studier som finns tillgängliga nuförtiden, inte är möjligt att bevisa en skillnad i prognos mellan den exklusiva kemoterapibehandlingen och associeringen av kirurgi med adjuvant kemoterapi.

Resultaten av multicenterförsöket DESKTOP I visar att, även i närvaro av peritoneal karcinomatos, förbättras 2-årsöverlevnaden om en optimal cytoreduktion erhålls.

Rational av HIPEC vid återkommande äggstockscancer: intraperitoneal kemoterapi Många patienter som genomgår optimal cytoreduktion kan dra nytta av adjuvant kemoterapi administrerad intraperitonealt (IP). Flera randomiserade studier har visat förbättrad överlevnad associerad med IP platinabaserad kemoterapi som första linjens adjuvant terapi efter optimal cytoreduktion, även om det fortfarande är oklart vilka patienter som kan gynnas mest, eller vad som skulle vara det bästa läkemedlet, dess dos eller rätt antal cykler. Den adjuvanta IP-terapin verkar dock ha fler biverkningar än intravenös behandling (IV) och följaktligen en försämring av livskvaliteten (QOL).

Rationell användning av HIPEC vid återkommande äggstockscancer: hypertermi Föreningen av hypertermi plus kemoterapi till operationen baserade sin rationella på den cytotoxiska effekten av hypertermi, som inte bara orsakar en bristning av cellmembran på grund av proteindenaturering (direkt effekt), utan också en ökning av permeabiliteten för nya kärl och en försämring av receptorproteinkomplex (indirekt effekt). De solida tumörernas känslighet för hypertermi är troligen kopplad till skapandet av en mikromiljö med lågt pH, låg syrespänning, låga glukosnivåer som svar på hög temperatur. Inaktivering av tumörceller är tids- och temperaturberoende och börjar vid 40-41°C. Experimentella data visar att mänskliga tumörcellinjer är mer känsliga för en måttlig hypertermi (41-42°C).

Dessutom förstärks förmågan hos dess cytotoxiska kemoterapeutiska medel, inklusive mitomycin C, doxorubicin, cisplatin och oxaliplatin, av hypertermi i sig.

Sekundär cytoreduktion (CRS), HIPEC och äggstockscancer Sedan dess första uppkomst 1980 har HIPEC i samband med kirurgi haft en allt viktigare roll vid behandling av flera typer av cancer med peritoneal spridning.

Det logiska för detta terapeutiska tillvägagångssätt är baserat på uppnåendet av högre läkemedelskoncentrationer i kontakt med peritonealytan med lägre systemiska koncentrationer, vilket resulterar i en minskning av den systemiska toxiciteten av behandlingen. Tillägg av hypertermi visade sig kunna ha en cellgiftseffekt på tumörceller direkt och indirekt, och en synergistisk effekt med flera cellgifter.

Två nyligen genomförda studier inklusive heterogena populationer av patienter med EOC har visat att användningen av HIPEC i samband med CRS följs av en total överlevnad (OS) på tre år efter återfallet som varierar mellan 20-63%. Data från en studie som ägde rum vid denna institution och nyligen publicerades om användningen av HIPEC-platinakänsliga återkommande EOC-patienter, visade ett mediansjukdomsfritt intervall (PFS) och OS på 24 respektive 38 månader, med en uppskattad PFS och OS efter 3 år på 44 % respektive 92 %. Dessa data bekräftar inte bara de som tidigare rapporterats i litteraturen, utan är mer signifikanta, förmodligen på grund av den mycket utvalda populationen, en egenskap som står i kontrast till den breda heterogeniteten hos de flesta andra försök som gjorts hittills.

I själva verket, som visas av metaanalysen av Bristow et al, var medianöverlevnaden efter återfall i samma grupp av patienter som behandlades med CRS och standardadjuvant kemoterapi enbart 30,3 månader. Denna skillnad i överlevnad jämfört med vår studie kan motiveras av den ökade hastigheten för optimal cytoreduktion som erhållits i vår institution (95,3% mot 52,2%).

Dessutom, utifrån de kriterier som Markman utvecklat, att all andrahandsbehandling efter recidiv som når en PFS liknande eller jämförbar med den efter den primära sjukdomen anses vara effektiv, visar våra data en ytterligare fördel som HIPEC erhåller. I serien av patienter som genomgick CRS + HIPEC vid denna institution var faktiskt median-PFS efter primär sjukdom väsentligen lika med den efter återfall med värden på 25 respektive 24 månader (p = ns). Därför verkar behandling med CRS associerad med HIPEC hos platinakänsliga återkommande EOC-patienter erbjuda samma möjligheter vad gäller prognos än primärbehandling.

När det gäller komplikationerna kopplade till denna procedur, visade försöken som genomfördes vid vår institution en sjuklighet och dödlighet på cirka 35 % och 0 %, i överensstämmelse med data som presenterats av den senaste granskningen (12 - 52 % och 0,9-5,8 % respektive), som dock är mer heterogena på grund av skillnader mellan de övervägda studierna. Dessutom har analysen uppdelad i två block per år av utförandet av proceduren visat en signifikant minskning av andelen komplikationer (upp till 26,7%) med en statistiskt signifikant skillnad.

För närvarande, trots närvaron av en stark biologisk och farmakologisk rationell och den över 10 år långa tillämpningen i EOC, fortsätter användningen av HIPEC i den kliniska praktiken att få blandade recensioner. Gränsen för förtroendet för denna procedur är avsaknaden av randomiserade kliniska prövningar och heterogeniteten i de olika fas II-studier som genomförts, vilket resulterade i en brist på vetenskaplig evidens nivå I-II. Dessutom har upptäckten av höga frekvenser av relaterade sjuklighet och dödlighet uteslutit användningen av denna procedur för många patienter med peritoneal sjukdom.

Det primära syftet med denna studie är därför att bedöma om användningen av CRS i kombination med HIPEC kan erbjuda en effektiv fördel när det gäller överlevnad jämfört med den exklusiva optimala CRS eller den enda kemoterapin, hos platinakänsliga återkommande EOC-patienter.