IPHC bij patiënten met platinagevoelige recidiverende eierstokkanker (IPHC)

Onder de maligniteiten van de vrouwelijke geslachtsorganen is eierstokkanker de tweede meest voorkomende vorm van kanker na de endometriumtumor, maar de meest dodelijke, en vertegenwoordigt de vijfde belangrijkste doodsoorzaak onder vrouwen in geïndustrialiseerde landen. Voor het grootste deel zijn dit epitheliale tumoren (>70%), die beginnen met vage gastro-intestinale symptomen, algemene malaise, opgeblazen buik, gewichtsverlies en vermoeidheid. Vanwege de niet-specificiteit van de symptomen en de vaak late presentatie wordt ongeveer 70% van de diagnose gesteld in een vergevorderd stadium van de ziekte (IIIC). In de afgelopen twee decennia is slechts een bescheiden verbetering in overleving bereikt. Bovendien, zelfs na optimale cytoreductie gevolgd door adjuvante chemotherapie op basis van platina en taxaan, wat momenteel de standaard is voor dit type ziekte, ontwikkelden de meeste patiënten met stadium III ziekte een recidief.

Rationeel van HIPEC bij recidiverende eierstokkanker: de cytoreductie. In tegenstelling tot wat er gebeurt bij de primaire ziekte is nog niet duidelijk wat de standaardbehandeling is bij recidief epitheliaal ovariumcarcinoom (EOC).

Patiënten die binnen 6 maanden na het einde van de eerstelijnschemotherapie een recidief ervaren, worden als platinaresistent beschouwd en hebben een bergingsbehandeling aangevraagd met tweedelijnsgeneesmiddelen met lage responspercentages en slechte overleving. Patiënten die na 6 maanden terugkeren, worden als platinagevoelig beschouwd en ondergaan daarom een ​​nieuwe chemotherapiebehandeling met een platinaverbinding, mogelijk in combinatie met paclitaxel (opnieuw provoceren). Bij deze patiënten is het mogelijk een klinisch responspercentage te bereiken dat vergelijkbaar is met dat van de primaire behandeling, met een gerapporteerde mediane overleving tussen 12 en 24 maanden. Onlangs bevestigde chirurgie een belangrijke rol, niet alleen bij de primaire behandeling, maar ook bij recidiverende chemogevoelige eierstokkanker. Een meta-analyse van patiënten uit 2019 heeft aangetoond dat het verkrijgen van een optimale secundaire cytoreductie onafhankelijk correleert met overleving (OS) na recidief. Een recente Cochrane toonde echter aan dat het met de huidige beschikbare studies niet mogelijk is om een ​​verschil in prognose te onderbouwen tussen de exclusieve chemotherapiebehandeling en de associatie van chirurgie met adjuvante chemotherapie.

De resultaten van de multicenter trial DESKTOP I laten zien dat, zelfs bij aanwezigheid van peritoneale carcinomatose, de 2-jaarsoverleving verbetert als een optimale cytoreductie wordt verkregen.

Rationeel van HIPEC bij recidiverend ovariumcarcinoom: intraperitoneale chemotherapie Veel patiënten die optimale cytoreductie ondergaan, kunnen baat hebben bij adjuvante chemotherapie die intraperitoneaal (IP) wordt toegediend. Verschillende gerandomiseerde onderzoeken hebben verbeterde overleving aangetoond in verband met IP-chemotherapie op basis van platina als eerstelijns adjuvante therapie na optimale cytoreductie, hoewel het nog steeds onduidelijk is welke patiënten het meeste baat zouden kunnen hebben, of wat het beste medicijn, de dosis of het juiste aantal doses zou zijn. cycli. De adjuvante IP-therapie lijkt echter meer bijwerkingen te hebben dan intraveneuze therapie (IV) en dientengevolge een verslechtering van de kwaliteit van leven (QOL).

Rationeel gebruik van HIPEC bij recidiverende eierstokkanker: hyperthermie De associatie van hyperthermie plus chemotherapie met de operatie was gebaseerd op het cytotoxische effect van hyperthermie, die niet alleen een breuk van celmembranen veroorzaakt door eiwitdenaturatie (direct effect), maar ook een toename van de permeabiliteit van nieuwe vaten en een verslechtering van receptoreiwitcomplexen (indirect effect). De gevoeligheid van de solide tumoren voor hyperthermie is waarschijnlijk gekoppeld aan het creëren van een micro-omgeving met een lage pH, lage zuurstofspanning, lage glucosespiegels als reactie op hoge temperatuur. Inactivering van tumorcellen is tijd- en temperatuurafhankelijk en begint bij 40-41°C. Experimentele gegevens tonen aan dat humane tumorcellijnen gevoeliger zijn voor een matige hyperthermie (41-42°C).

Bovendien wordt het vermogen van zijn cytotoxische chemotherapeutica, waaronder mitomycine C, doxorubicine, cisplatine en oxaliplatine, versterkt door hyperthermie zelf.

Secundaire cytoreductie (CRS), HIPEC en eierstokkanker Sinds zijn eerste verschijning in 1980 heeft de HIPEC geassocieerd met chirurgie een steeds belangrijkere rol gespeeld bij de behandeling van verschillende soorten kanker met peritoneale uitzaaiing.

De grondgedachte voor deze therapeutische benadering is gebaseerd op het bereiken van hogere geneesmiddelconcentraties in contact met het peritoneale oppervlak met lagere systemische concentraties, resulterend in een afname van de systemische toxiciteit van de behandeling. De toevoeging van hyperthermie bleek direct en indirect een cytotoxisch effect te kunnen hebben op tumorcellen, en een synergetisch effect met meerdere cytotoxische middelen.

Twee recente onderzoeken met heterogene populaties van patiënten met EOC hebben aangetoond dat het gebruik van de HIPEC in combinatie met CRS wordt gevolgd door een totale overleving (OS) van drie jaar na het recidief die varieert tussen 20-63%. Gegevens van een studie die plaatsvond in deze instelling en die onlangs werd gepubliceerd over het gebruik van HIPEC-platinagevoelige recidiverende EOC-patiënten, toonden een mediane ziektevrije interval (PFS) en OS van respectievelijk 24 en 38 maanden, met een geschatte PFS en OS na 3 jaar van respectievelijk 44% en 92%. Deze gegevens bevestigen niet alleen de eerder in de literatuur gerapporteerde gegevens, maar zijn belangrijker, waarschijnlijk vanwege de zeer geselecteerde populatie, een kenmerk dat contrasteert met de grote heterogeniteit van de meeste andere onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd.

Zoals aangetoond door de meta-analyse door Bristow et al, was de mediane overleving na een recidief in dezelfde groep patiënten behandeld met CRS en standaard adjuvante chemotherapie alleen 30,3 maanden. Dit verschil in overleving in vergelijking met dat van onze studie zou kunnen worden gerechtvaardigd door de verhoogde snelheid van optimale cytoreductie verkregen in onze instelling (95,3% vs. 52,2%).

Bovendien, op basis van de door Markman ontwikkelde criteria, dat elke tweedelijnsbehandeling na een recidief die een PFS bereikt die vergelijkbaar is met of vergelijkbaar is met die na de primaire ziekte, als effectief wordt beschouwd, laten onze gegevens zien dat HIPEC een bijkomend voordeel behaalt. In de reeks patiënten die in deze instelling CRS + HIPEC ondergingen, was de mediane PFS na primaire ziekte in feite nagenoeg gelijk aan die na recidief met waarden van respectievelijk 25 en 24 maanden (p = ns). Daarom lijkt behandeling met CRS geassocieerd met HIPEC bij patiënten met platinagevoelige recidiverende EOC dezelfde kansen te bieden in termen van prognose als primaire behandeling.

Met betrekking tot de complicaties die aan deze procedure zijn verbonden, toonden de onderzoeken die in onze instelling zijn voltooid, morbiditeits- en mortaliteitspercentages van ongeveer 35% en 0%, consistent met de gegevens gepresenteerd door recente beoordeling (12 - 52% en 0,9-5,8% respectievelijk), die echter heterogener zijn vanwege verschillen tussen de beschouwde studies. Bovendien heeft de analyse, verdeeld in twee blokken per uitvoeringsjaar van de procedure, een significante vermindering van het percentage complicaties aangetoond (tot 26,7%) met een statistisch significant verschil.

Op dit moment, ondanks de aanwezigheid van een sterke biologische en farmacologische rationale en de meer dan 10 jaar toepassing in EOC, blijft het gebruik van HIPEC in de klinische praktijk gemengde beoordelingen ontvangen. De limiet voor het vertrouwen in deze procedure is het gebrek aan gerandomiseerde klinische onderzoeken en de heterogeniteit van de verschillende uitgevoerde fase II-onderzoeken, wat resulteerde in een gebrek aan wetenschappelijk bewijs niveau I-II. Bovendien heeft het vinden van hoge percentages van de gerelateerde morbiditeit en mortaliteit het gebruik van deze procedure voor veel patiënten met peritoneale aandoeningen uitgesloten.

Het primaire doel van deze studie is daarom om te beoordelen of het gebruik van CRS in combinatie met HIPEC een effectief voordeel kan bieden in termen van overleving in vergelijking met de exclusieve optimale CRS of de enige chemotherapie, bij platina-gevoelige recidiverende EOC-patiënten.