IPHC у пациентов с чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников (IPHC)

Среди злокачественных новообразований женских половых органов рак яичников является вторым наиболее распространенным видом рака после опухоли эндометрия, но более смертоносным, представляя собой пятую ведущую причину смерти среди женщин в промышленно развитых странах. В большинстве своем это эпителиальные опухоли (>70%), которые начинаются с неясных желудочно-кишечных симптомов, общего недомогания, вздутия живота, похудания и быстрой утомляемости. Из-за неспецифичности симптомов и часто позднего проявления около 70% диагноза ставится на поздней стадии заболевания (IIIC). За последние два десятилетия было достигнуто лишь незначительное улучшение выживаемости. Более того, даже после оптимальной циторедукции с последующей адъювантной химиотерапией на основе платины и таксана, которая в настоящее время является стандартом для этого типа заболевания, у большинства пациентов с III стадией заболевания развивался рецидив.

Обоснование ГИПХ при рецидивирующем раке яичников: циторедукция. В отличие от того, что происходит при первичном заболевании, еще не ясно, каково стандартное лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников (ЭРЯ).

Пациенты, у которых возникает рецидив в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии, считаются резистентными к препаратам платины и обращаются за спасительной терапией препаратами второй линии с низкой частотой ответа и плохой выживаемостью. Пациенты с рецидивом через 6 месяцев считаются чувствительными к препаратам платины и, следовательно, подлежат новому химиотерапевтическому лечению соединениями платины, возможно, в комбинации с паклитакселом (повторное введение). У этих пациентов можно достичь клинического ответа, аналогичного первичному лечению, со средней выживаемостью от 12 до 24 месяцев. В последнее время подтверждена важная роль хирургии не только в первичном лечении, но и при рецидивирующем химиочувствительном раке яичников. Метаанализ пациентов 2019 года показал, что получение оптимальной вторичной циторедукции независимо коррелирует с выживаемостью (ОВ) после рецидива. Однако недавнее Кокрановское исследование показало, что из исследований, доступных в настоящее время, невозможно обосновать разницу в прогнозе между исключительно химиотерапевтическим лечением и сочетанием хирургического вмешательства с адъювантной химиотерапией.

Результаты многоцентрового исследования DESKTOP I показывают, что даже при наличии карциноматоза брюшины 2-летняя выживаемость улучшается, если достигнута оптимальная циторедукция.

Обоснование HIPEC при рецидивирующем раке яичников: внутрибрюшинная химиотерапия Многие пациенты, которым проводится оптимальная циторедукция, могут получить пользу от адъювантной химиотерапии, вводимой внутрибрюшинно (IP). Несколько рандомизированных исследований продемонстрировали улучшение выживаемости, связанное с внутрибрюшинной химиотерапией на основе платины в качестве адъювантной терапии первой линии после оптимальной циторедукции, хотя до сих пор неясно, какие пациенты могут получить наибольшую пользу, или какой препарат будет лучшим, его доза или правильное количество инъекций. циклы. Однако адъювантная IP-терапия, по-видимому, имеет больше побочных эффектов, чем внутривенная терапия (IV), и, следовательно, ухудшает качество жизни (QOL).

Рациональное использование ГИПХ при рецидивирующем раке яичников: гипертермия. Ассоциация гипертермии плюс химиотерапия с операцией основывалась на цитотоксическом действии гипертермии, которая не только вызывает разрыв клеточных мембран за счет денатурации белков (прямой эффект), но и увеличение проницаемости новых сосудов и нарушение рецепторных белковых комплексов (непрямое действие). Чувствительность солидных опухолей к гипертермии, вероятно, связана с созданием микроокружения с низким рН, низким напряжением кислорода, низким уровнем глюкозы в ответ на высокую температуру. Инактивация опухолевых клеток зависит от времени и температуры и начинается при 40-41°С. Экспериментальные данные показывают, что линии опухолевых клеток человека более чувствительны к умеренной гипертермии (41-42°С).

Кроме того, способность его цитотоксических химиотерапевтических агентов, включая митомицин С, доксорубицин, цисплатин и оксалиплатин, усиливается самой гипертермией.

Вторичная циторедукция (CRS), HIPEC и рак яичников С момента своего первого появления в 1980 г. HIPEC, связанная с хирургией, играла все более важную роль в лечении нескольких типов рака с перитонеальной диссеминацией.

Рациональность данного терапевтического подхода основана на достижении более высоких концентраций препарата при контакте с поверхностью брюшины при более низких системных концентрациях, что приводит к снижению системной токсичности лечения. Доказано, что добавление гипертермии может оказывать прямое и косвенное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, а также синергический эффект с некоторыми цитотоксическими агентами.

Два недавних исследования, включавшие гетерогенные популяции пациентов с ЭРЯ, продемонстрировали, что использование HIPEC в сочетании с ХРС сопровождается общей выживаемостью (ОВ) в течение трех лет после рецидива, которая варьируется от 20 до 63%. Данные исследования, которое проводилось в этом учреждении и было недавно опубликовано об использовании чувствительных к препаратам платины HIPEC у пациентов с рецидивирующим ЭРЯ, показали средний безрецидивный период (ВБП) и ОВ, равные 24 и 38 месяцев соответственно, с оценкой ВБП и OS в 3 года 44% и 92% соответственно. Эти данные не только подтверждают те, о которых ранее сообщалось в литературе, но и являются более значимыми, вероятно, из-за тщательно отобранной популяции, что контрастирует с широкой гетерогенностью большинства других исследований, проведенных до сих пор.

Фактически, как показал метаанализ, проведенный Bristow et al., медиана выживаемости после рецидива в той же группе пациентов, получавших только ХРС и стандартную адъювантную химиотерапию, составила 30,3 месяца. Это различие в выживаемости по сравнению с нашим испытанием может быть оправдано повышенной скоростью оптимальной циторедукции, полученной в нашем учреждении (95,3% против 52,2%).

Кроме того, на основе критериев, разработанных Маркманом, что любое лечение второй линии после рецидива, которое достигает ВБП, аналогичной или сравнимой с таковой после основного заболевания, считается эффективным, наши данные показывают дополнительную пользу, полученную с помощью HIPEC. В серии пациентов, перенесших CRS + HIPEC в этом учреждении, фактически медиана PFS после первичного заболевания была практически равна таковой после рецидива со значениями 25 и 24 месяцев соответственно (p = ns). Таким образом, лечение CRS, связанного с HIPEC, у пациентов с чувствительными к платине рецидивирующими ЭРЯ, по-видимому, предлагает те же возможности с точки зрения прогноза, что и первичное лечение.

Что касается осложнений, связанных с этой процедурой, испытания, проведенные в нашем учреждении, показали заболеваемость и смертность около 35% и 0%, что согласуется с данными, представленными в недавнем обзоре (12-52% и 0,9-5,8%). соответственно), которые, однако, более неоднородны из-за различий между рассматриваемыми исследованиями. Кроме того, анализ, разделенный на два блока в год выполнения процедуры, продемонстрировал достоверное снижение процента осложнений (до 26,7%) со статистически значимой разницей.

В настоящее время, несмотря на наличие сильного биологического и фармакологического обоснования и более чем 10-летний опыт применения в ЭРЯ, использование ГИПХ в клинической практике продолжает получать неоднозначные отзывы. Ограничением доверия к этой процедуре является отсутствие рандомизированных клинических испытаний и неоднородность различных проведенных исследований фазы II, что привело к отсутствию научных доказательств уровня I-II. Более того, обнаружение высоких показателей связанной с этим заболеваемости и смертности не позволило использовать эту процедуру у многих пациентов с заболеваниями брюшины.

Таким образом, основная цель этого исследования состоит в том, чтобы оценить, может ли использование CRS в сочетании с HIPEC обеспечить эффективное преимущество с точки зрения выживаемости по сравнению с исключительно оптимальным CRS или только химиотерапией у чувствительных к платине пациентов с рецидивирующим ЭРЯ.