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Étude du MLN8237 en association avec l'irinotécan et le témozolomide

10 juillet 2019 mis à jour par: New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Étude de phase I/II du MLN8237 en association avec l'irinotécan et le témozolomide pour les patients atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire

L'objectif de la première partie de cet essai clinique (partie de phase I) est d'étudier les effets secondaires, la dégradation du médicament (pharmacocinétique) et le dosage du médicament MLN8237 lorsqu'il est ajouté aux médicaments de chimiothérapie standard, l'irinotécan et le témozolomide.

L'objectif de la deuxième partie de cet essai clinique (partie de phase II) est de savoir combien d'enfants et de jeunes adultes présentent des améliorations de leur neuroblastome lorsqu'ils sont traités avec la combinaison de MLN8237, d'irinotécan et de témozolomide.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il a été démontré que la kinase Aurora A joue un rôle important dans la croissance du neuroblastome. L'inhibition de l'activité de la kinase Aurora A atténue la croissance des cellules de neuroblastome. MLN8237 est un inhibiteur sélectif à petite molécule de la kinase Aurora A qui a terminé les tests pédiatriques de phase I en monothérapie, ainsi que les tests de phase 1 de phase 2 chez les patients atteints de neuroblastome. Le MLN8237 a montré une activité contre le panel in vivo de neuroblastome du programme d'essais précliniques pédiatriques parrainé par le NCI qui a dépassé le niveau d'activité observé avec les agents de chimiothérapie couramment utilisés dans le traitement du neuroblastome. Des études in vitro et in vivo supplémentaires ont montré que les inhibiteurs de la kinase Aurora A entraînent une cytotoxicité accrue lorsqu'ils sont utilisés en association avec une chimiothérapie. L'irinotécan et le témozolomide sont des traitements de sauvetage couramment utilisés chez les patients atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire. Cette combinaison a un taux de réponse objective modeste (16 %) et est bien tolérée, suggérant qu'elle fournira une plate-forme utile pour l'étude de nouveaux composés en combinaison avec la chimiothérapie. Les études précliniques démontrent une amélioration marquée de l'activité anti-neuroblastome avec l'ajout de MLN8237 à l'irinotécan et au témozolomide. Cette étude évalue donc la tolérance et l'activité du MLN8237 en association avec l'irinotécan et le témozolomide chez des enfants atteints de neuroblastome réfractaire ou en rechute. Les patients reçoivent de l'irinotécan (50 mg/m2/dose IV) et du témozolomide (100 mg/m2/dose par voie orale) une fois par jour pendant 5 jours ainsi que du MLN8237 par voie orale une fois par jour pendant 7 jours. Les doses d'irinotécan et de témozolomide seront fixes et la dose de MLN8237 sera augmentée. Dans la phase I de l'étude, les principaux objectifs sont de déterminer les doses de phase II recommandées de cette association, de décrire la toxicité de cette association et de caractériser le profil pharmacocinétique du MLN8237 et de l'irinotécan lorsqu'ils sont utilisés en association. Dans la phase II de l'étude, l'objectif principal est de déterminer le taux de réponse objectif de cette combinaison chez les patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire. Avec l'amendement 5, la tolérance et la pharmacocinétique d'une solution buvable MLN8237 seront évaluées. Des études corrélatives facultatives évalueront les polymorphismes UGT1A1 en tant que prédicteurs de la toxicité et l'expression d'Aurora A dans les tissus tumoraux archivés en tant que prédicteur de la réponse avec cette combinaison.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

54

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027-0700
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Francisco, California, États-Unis, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children Hospital of Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104-4318
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
        • Cook Children's Medical Center - Fort Worth
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 26 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères à remplir pour participer à cette étude :

  • Les patients doivent avoir > 12 mois et < 30 ans au moment de leur inscription à l'étude.

  • Les patients doivent avoir un neuroblastome récidivant, un neuroblastome réfractaire qui a eu moins qu'une réponse partielle au traitement standard ou un neuroblastome persistant qui a eu au moins une réponse partielle au traitement standard. Tous les patients doivent avoir au moins UN site de maladie évaluable.

    o Les patients qui ont au moins une réponse partielle au traitement standard et qui ont encore un neuroblastome visible sur les scanners CT/IRM ou MIBG doivent subir une biopsie chirurgicale de la tumeur pour confirmer qu'il s'agit bien d'un neuroblastome. Les patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire n'ont pas besoin de subir une biopsie pour participer à l'étude.

  • Les patients doivent avoir une fonction cardiaque, rénale, hépatique et médullaire adéquate. Les patients atteints d'une maladie de la moelle osseuse doivent toujours avoir une fonction médullaire adéquate pour participer à l'étude.
  • MLN8237 doit être avalé sous forme de comprimés entiers. Par conséquent, les patients doivent être capables d'avaler des pilules pour être éligibles à l'étude. Un comprimé a la taille d'une petite menthe poivrée ou d'une aspirine pour bébé. En raison de la taille des comprimés MLN8237, les patients doivent avoir une surface corporelle d'au moins 0,38 m2 pour être éligibles à l'étude. Une surface corporelle est une combinaison de la taille et du poids d'un patient. Un exemple d'enfant avec une BSA de 0,45 est un enfant qui mesure 25 pouces et pèse 25 livres. Vous pouvez utiliser le lien ci-dessous pour calculer la surface corporelle de votre enfant et déterminer s'il est trop petit pour cet essai.

Les patients ne peuvent pas participer à l'étude si :

  • Les patients ayant déjà reçu le MLN8237 sont exclus de toutes les phases de l'étude. Les patients précédemment traités par l'irinotécan et/ou le témozolomide seront éligibles s'ils n'ont pas eu de maladie évolutive documentée pendant le traitement avec un régime contenant ces agents.
  • Ils ont d'autres problèmes médicaux qui pourraient s'aggraver s'ils recevaient ce traitement.
  • Ils sont sous dialyse pour une mauvaise fonction rénale.
  • Elles sont enceintes ou allaitent.
  • Ils ont des infections actives telles que l'hépatite ou les infections fongiques.
  • Ils sont allergiques au traitement par céfixime et cefpodixime.
  • Ils ont des métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude ou ont reçu une radiothérapie crânienne.
  • Ils ont subi une allogreffe de cellules souches (cellules souches reçues de quelqu'un d'autre).
  • Ils ne peuvent pas coopérer avec les précautions particulières qui sont nécessaires pour ce procès.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement

Chaque cours durera 21 jours. Le MLN8237 sera administré par voie orale quotidiennement du jour 1 au jour 7.

L'irinotécan sera administré par voie intraveineuse pendant chaque cours du jour 1 au jour 5 de l'étude.

Le témozolomide sera administré par voie orale pendant chaque cours du jour 1 au jour 5 de l'étude.
Médicament: MLN8237
Chaque cours durera 21 jours. Le MLN8237 sera administré par voie orale quotidiennement du jour 1 au jour 7.
Médicament: Irinotécan
L'irinotécan sera administré par voie intraveineuse pendant chaque cours du jour 1 au jour 5 de l'étude.
Autres noms:
  • Camptosar
Médicament: Témozolomide
Le témozolomide sera administré par voie orale pendant chaque cours du jour 1 au jour 5 de l'étude.
Autres noms:
  • Témodar

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) lorsqu'elle est administrée avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire
Délai: 21 jours, à partir du jour d'étude 1
La MTD était la dose la plus élevée testée à laquelle moins de deux patients sur six avaient reçu une première cure de DLT. La DLT hématologique a été définie comme une neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, la nécessité d'une transfusion plaquettaire pour une numération plaquettaire inférieure à 20 000/mL deux fois sur une période de 7 jours, ou un retard de plus de 14 jours avant le début d'une cure ultérieure en raison d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie. La DLT non hématologique a été définie comme toute toxicité non hématologique qui a retardé le début d'un cycle ultérieur de plus de 14 jours ou toute toxicité de grade ≥ 3 à l'exception des toxicités de grade 3 suivantes : nausées, vomissements, anorexie ou déshydratation se résorbant à un grade ≤ 2 dans les 72 heures ; augmentation des transaminases hépatiques ou anomalie électrolytique se résorbant à un grade ≤ 1 en 7 jours ; diarrhée persistant moins de 72 heures; fièvre; infection; ou neutropénie fébrile. Les définitions du DLT incluaient uniquement les toxicités jugées au moins possiblement liées au traitement.
21 jours, à partir du jour d'étude 1
Données sur la toxicité limitant la dose (DLT) associées à la détermination de la dose recommandée de phase 2
Délai: 21 jours, à partir du jour d'étude 1
La MTD était la dose la plus élevée testée à laquelle moins de deux patients sur six avaient reçu une première cure de DLT. La DLT hématologique a été définie comme une neutropénie de grade 4 pendant plus de 7 jours, la nécessité d'une transfusion plaquettaire pour une numération plaquettaire inférieure à 20 000/mL deux fois sur une période de 7 jours, ou un retard de plus de 14 jours avant le début d'une cure ultérieure en raison d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie. La DLT non hématologique a été définie comme toute toxicité non hématologique qui a retardé le début d'un cycle ultérieur de plus de 14 jours ou toute toxicité de grade ≥ 3 à l'exception des toxicités de grade 3 suivantes : nausées, vomissements, anorexie ou déshydratation se résorbant à un grade ≤ 2 dans les 72 heures ; augmentation des transaminases hépatiques ou anomalie électrolytique se résorbant à un grade ≤ 1 en 7 jours ; diarrhée persistant moins de 72 heures; fièvre; infection; ou neutropénie fébrile. Les définitions du DLT incluaient uniquement les toxicités jugées au moins possiblement liées au traitement.
21 jours, à partir du jour d'étude 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : creux du jour 4 d'alisertib, creux du jour 5 et Cmax
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : Tmax et demi-vie de l'alisertib
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : ASC de l'alisertib
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : Irinotecan Cmax, APC Cmax, SN-38 Cmax et SN-38G Cmax
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : Irinotecan AUC, APC AUC, SN-38 AUC et SN-38G AUC
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Pharmacocinétique lorsqu'il est administré avec des doses fixes d'irinotécan et de témozolomide chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire : clairance de l'irinotécan
Délai: 1ère semaine du cycle 1
Les résultats comprenaient l'Alisertib, l'irinotécan, l'APC, le SN-38 et le SN-38G. APC, SN-38 et SN-38G sont des métabolites de l'irinotécan.
1ère semaine du cycle 1
Taux de réponse des patients atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire traités par MLN8237, irinotécan et témozolomide au MTD identifié
Délai: Cycles répétés tous les 21 jours jusqu'à 34 cycles.
La réponse a été notée selon la version 1.2 des critères de réponse NANT qui classe les patients comme ayant l'une des catégories de réponse globale suivantes en fonction de la réponse sous-jacente au niveau des sites des tissus mous, des sites positifs à la MIBG et de la maladie de la moelle osseuse : réponse complète (RC) ; RC avec maladie résiduelle minimale (CR-MRD) ; réponse partielle (RP); réponse mineure (MR); maladie stable (SD); et la maladie progressive (PD). Ces critères utilisent les critères RECIST pour les tumeurs mesurables, le score de Curie pour la réponse au scanner MIBG et la morphologie de la moelle osseuse (BM). La réponse de BM a été classée comme CR (nécessitant deux points dans le temps pour confirmer), CR non confirmé (un seul point dans le temps), CR-MRD (atteinte de la moelle osseuse < 5 % à l'entrée dans l'étude avec des biopsies de suivi négatives), SD ou PD. Les patients avec au moins SD ou mieux ont subi un examen central des scintigraphies MIBG, des tomodensitogrammes et des lames de pathologie de la moelle osseuse. Les réponses globales de CR, CR-MRD ou PR ont été considérées comme des réponses objectives.
Cycles répétés tous les 21 jours jusqu'à 34 cycles.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aurore une expression
Délai: De la date d'inscription à l'étude à la date de progression ou de retrait de l'étude, jusqu'à 34 cycles (environ 2 ans).
Explorer si le statut MYCN et les marqueurs d'expression d'Aurora A dans les tissus tumoraux d'archives sont associés à l'activité antitumorale de la combinaison de MLN8237, d'irinotécan et de témozolomide
De la date d'inscription à l'étude à la date de progression ou de retrait de l'étude, jusqu'à 34 cycles (environ 2 ans).
Génotype UGT1A1
Délai: Jour 7 du cycle 1
Explorer si le génotype UGT1A1 est associé à la toxicité chez les enfants atteints de neuroblastome réfractaire traités avec la combinaison de MLN8237, d'irinotécan et de témozolomide
Jour 7 du cycle 1
Génotype AURKA
Délai: Jour 7 du cycle 1
Explorer si le génotype AURKA est associé à une activité antitumorale chez les enfants atteints de neuroblastome réfractaire traités avec la combinaison de MLN8237, d'irinotécan et de témozolomide.
Jour 7 du cycle 1
Taux de survie sans progression sur un an
Délai: 1 ans après la fin des études
Déterminer les taux de survie sans progression des patients atteints de neuroblastome récidivant ou réfractaire traités avec MLN8237, irinotécan et témozolomide au MTD identifié
1 ans après la fin des études

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2012

Achèvement primaire (Réel)

25 juillet 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

25 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 mai 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 mai 2012

Première publication (Estimation)

18 mai 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 juillet 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 juillet 2019

Dernière vérification

1 juillet 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • N2009-03

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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