Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van MLN8237 in combinatie met irinotecan en temozolomide

10 juli 2019 bijgewerkt door: New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Fase I/II-studie van MLN8237 in combinatie met irinotecan en temozolomide voor patiënten met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom

Het doel van het eerste deel van deze klinische studie (Fase I-gedeelte) is het bestuderen van de bijwerkingen, de afbraak van geneesmiddelen (farmacokinetiek) en de dosering van het geneesmiddel MLN8237 wanneer het wordt toegevoegd aan standaard chemotherapiemedicijnen, irinotecan en temozolomide.

Het doel van het tweede deel van deze klinische studie (fase II-gedeelte) is om te leren hoeveel kinderen en jonge volwassenen verbeteringen in hun neuroblastoom laten zien wanneer ze worden behandeld met de combinatie van MLN8237, irinotecan en temozolomide.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Van het Aurora A-kinase is aangetoond dat het een belangrijke rol speelt bij de groei van neuroblastoom. Remming van Aurora A-kinase-activiteit verzwakt de groei van neuroblastoomcellen. MLN8237 is een selectieve kleinmoleculaire remmer van Aurora A-kinase die fase I-testen voor pediatrische single-agent heeft voltooid, evenals fase 1 fase 2-testen bij patiënten met neuroblastoom. MLN8237 vertoonde activiteit tegen het door het NCI gesponsorde pediatrische preklinische testprogramma neuroblastoom in vivo panel dat het activiteitsniveau overschreed dat werd waargenomen met chemotherapiemiddelen die routinematig worden gebruikt bij de behandeling van neuroblastoom. Aanvullende in vitro- en in vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat Aurora A-kinaseremmers resulteren in verhoogde cytotoxiciteit bij gebruik in combinatie met chemotherapie. Irinotecan en temozolomide zijn een veelgebruikt reddingsregime voor patiënten met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom. Deze combinatie heeft een bescheiden objectief responspercentage (16%) en wordt goed verdragen, wat suggereert dat het een nuttig platform zal bieden voor de studie van nieuwe verbindingen in combinatie met chemotherapie. Preklinische onderzoeken tonen een duidelijke verbetering van de anti-neuroblastoomactiviteit aan met de toevoeging van MLN8237 aan irinotecan en temozolomide. Deze studie evalueert daarom de verdraagbaarheid en activiteit van MLN8237 in combinatie met irinotecan en temozolomide bij kinderen met refractair of recidiverend neuroblastoom. Patiënten krijgen irinotecan (50 mg/m2/dosis IV) en temozolomide (100 mg/m2/dosis oraal) eenmaal daags gedurende 5 dagen samen met MLN8237 oraal eenmaal daags gedurende 7 dagen. De doseringen van irinotecan en temozolomide worden vastgesteld en de dosering van MLN8237 wordt verhoogd. In het fase I-gedeelte van het onderzoek zijn de primaire doelen het bepalen van de aanbevolen fase II-doses van deze combinatie, het beschrijven van de toxiciteit van deze combinatie en het karakteriseren van het farmacokinetische profiel van MLN8237 en irinotecan bij gebruik in combinatie. In het fase II-gedeelte van de studie is het primaire doel om het objectieve responspercentage van deze combinatie te bepalen bij patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom. Met amendement 5 worden de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een MLN8237 orale oplossing beoordeeld. Optionele correlatieve studies zullen UGT1A1-polymorfismen evalueren als voorspellers van toxiciteit en Aurora A-expressie in gearchiveerd tumorweefsel als voorspeller van respons met deze combinatie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

54

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90027-0700
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Verenigde Staten, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • Children Hospital of Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104-4318
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Verenigde Staten, 76104
        • Cook Children's Medical Center - Fort Worth
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98105
        • Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

2 jaar tot 26 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Criteria waaraan moet worden voldaan om deel te nemen aan dit onderzoek:

  • Patiënten moeten > 12 maanden en < 30 jaar oud zijn bij registratie voor het onderzoek.

  • Patiënten moeten recidiverend neuroblastoom hebben, refractair neuroblastoom dat minder dan een gedeeltelijke respons had op de standaardbehandeling of persisterend neuroblastoom dat op zijn minst een gedeeltelijke respons had op de standaardbehandeling. Alle patiënten moeten ten minste ÉÉN plaats van evalueerbare ziekte hebben.

    o Patiënten die op zijn minst een gedeeltelijke respons hebben op de standaardbehandeling en die nog steeds neuroblastoom hebben dat te zien is op CT/MRI- of MIBG-scans, moeten een chirurgische biopsie van de tumor ondergaan om te bevestigen dat het neuroblastoom is. Patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom hoeven geen biopsie te ondergaan om aan de studie deel te nemen.

  • Patiënten moeten een adequate hart-, nier-, lever- en beenmergfunctie hebben. Patiënten met een beenmergziekte moeten nog steeds een adequate beenmergfunctie hebben om aan het onderzoek deel te nemen.
  • MLN8237 moet als hele tabletten worden ingenomen. Daarom moeten patiënten pillen kunnen slikken om in aanmerking te komen voor onderzoek. Eén tablet is zo groot als kleine ademmunt of baby-aspirine. Vanwege de grootte van MLN8237-tabletten moeten patiënten een lichaamsoppervlak hebben van ten minste 0,38 m2 om in aanmerking te komen voor onderzoek. Een lichaamsoppervlak is een combinatie van de lengte en het gewicht van een patiënt. Een voorbeeld van een kind met een BSA van 0,45 is een kind dat 25 inch lang is en 25 pond weegt. U kunt de onderstaande link gebruiken om het lichaamsoppervlak van uw kind te berekenen en te bepalen of het te klein is voor deze proef.

Patiënten kunnen niet deelnemen aan het onderzoek als:

  • Patiënten die eerder MLN8237 hebben gekregen, worden uitgesloten van alle fasen van het onderzoek. Patiënten die eerder zijn behandeld met irinotecan en/of temozolomide komen in aanmerking als ze geen gedocumenteerde progressie van de ziekte hebben gehad tijdens behandeling met een schema dat deze middelen bevat.
  • Ze hebben andere medische problemen die veel erger zouden kunnen worden als ze deze behandeling zouden ondergaan.
  • Ze worden gedialyseerd vanwege een slechte nierfunctie.
  • Ze zijn zwanger of geven borstvoeding.
  • Ze hebben actieve infecties zoals hepatitis of schimmelinfecties.
  • Ze hebben een allergie voor behandeling met cefixime en cefpodixime.
  • Ze hebben hersenmetastasen bij aanvang van de studie of hebben bestraling van de schedelruggen gekregen.
  • Ze hebben een allogene stamceltransplantatie (stamcel gekregen van iemand anders) gehad.
  • Ze kunnen niet meewerken aan de speciale voorzorgsmaatregelen die nodig zijn voor dit proces.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling

Elke cursus duurt 21 dagen. MLN8237 wordt dagelijks oraal toegediend vanaf dag 1 tot en met dag 7.

Irinotecan wordt intraveneus toegediend tijdens elke kuur op studiedag 1 tot en met dag 5.

Temozolomide wordt oraal toegediend tijdens elke kuur op studiedag 1 tot en met dag 5.
Geneesmiddel: MLN8237
Elke cursus duurt 21 dagen. MLN8237 wordt dagelijks oraal toegediend vanaf dag 1 tot en met dag 7.
Geneesmiddel: Irinotecan
Irinotecan wordt intraveneus toegediend tijdens elke kuur op studiedag 1 tot en met dag 5.
Andere namen:
  • Camptosar
Geneesmiddel: Temozolomide
Temozolomide wordt oraal toegediend tijdens elke kuur op studiedag 1 tot en met dag 5.
Andere namen:
  • Temodar

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal getolereerde dosis (MTD) indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverend of refractair neuroblastoom
Tijdsspanne: 21 dagen, vanaf studiedag 1
De MTD was het hoogste geteste dosisniveau waarbij minder dan twee van de zes patiënten de eerste kuur DLT hadden. Hematologische DLT werd gedefinieerd als graad 4 neutropenie gedurende meer dan 7 dagen, behoefte aan bloedplaatjestransfusie voor een aantal bloedplaatjes van minder dan 20.000/ml tweemaal binnen een periode van 7 dagen, of meer dan 14 dagen vertraging bij de start van een volgende kuur vanwege neutropenie of trombocytopenie. Niet-hematologische DLT werd gedefinieerd als elke niet-hematologische toxiciteit die de start van een volgende cyclus met meer dan 14 dagen vertraagde of elke graad ≥3 toxiciteit met uitzondering van de volgende graad 3 toxiciteiten: misselijkheid, braken, anorexia of uitdroging die oplost tot graad ≤ 2 binnen 72 uur; toename van levertransaminase- of elektrolytenafwijkingen die binnen 7 dagen verdwijnen naar graad ≤ 1; diarree die minder dan 72 uur aanhoudt; koorts; infectie; of febriele neutropenie. DLT-definities omvatten alleen toxiciteiten die op zijn minst mogelijk verband houden met therapie.
21 dagen, vanaf studiedag 1
Dosisbeperkende toxiciteitsgegevens (DLT) die verband houden met de bepaling van de aanbevolen fase 2-dosis
Tijdsspanne: 21 dagen, vanaf studiedag 1
De MTD was het hoogste geteste dosisniveau waarbij minder dan twee van de zes patiënten de eerste kuur DLT hadden. Hematologische DLT werd gedefinieerd als graad 4 neutropenie gedurende meer dan 7 dagen, behoefte aan bloedplaatjestransfusie voor een aantal bloedplaatjes van minder dan 20.000/ml tweemaal binnen een periode van 7 dagen, of meer dan 14 dagen vertraging bij de start van een volgende kuur vanwege neutropenie of trombocytopenie. Niet-hematologische DLT werd gedefinieerd als elke niet-hematologische toxiciteit die de start van een volgende cyclus met meer dan 14 dagen vertraagde of elke graad ≥3 toxiciteit met uitzondering van de volgende graad 3 toxiciteiten: misselijkheid, braken, anorexia of uitdroging die oplost tot graad ≤ 2 binnen 72 uur; toename van levertransaminase- of elektrolytenafwijkingen die binnen 7 dagen verdwijnen naar graad ≤ 1; diarree die minder dan 72 uur aanhoudt; koorts; infectie; of febriele neutropenie. DLT-definities omvatten alleen toxiciteiten die op zijn minst mogelijk verband houden met therapie.
21 dagen, vanaf studiedag 1
Farmacokinetiek indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom: Alisertib dag 4 dal, dag 5 dal en Cmax
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Farmacokinetiek wanneer gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverend of refractair neuroblastoom: Alisertib Tmax en halfwaardetijd
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Farmacokinetiek indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom: Alisertib AUC
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Farmacokinetiek indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom: irinotecan Cmax, APC Cmax, SN-38 Cmax en SN-38G Cmax
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Farmacokinetiek indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met gerecidiveerd of refractair neuroblastoom: irinotecan AUC, APC AUC, SN-38 AUC en SN-38G AUC
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Farmacokinetiek indien gegeven samen met vaste doses irinotecan en temozolomide bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverend of refractair neuroblastoom: irinotecanklaring
Tijdsspanne: 1e week van cyclus 1
De resultaten omvatten Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 en SN-38G. APC, SN-38 en SN-38G zijn metabolieten van irinotecan.
1e week van cyclus 1
Responspercentage voor patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom behandeld met MLN8237, irinotecan en temozolomide op de geïdentificeerde MTD
Tijdsspanne: Cycli herhaald elke 21 dagen tot 34 cycli.
De respons werd beoordeeld volgens versie 1.2 van de NANT-responscriteria die patiënten classificeren als patiënten met een van de volgende algemene responscategorieën op basis van de onderliggende respons op plaatsen van zacht weefsel, MIBG-positieve plaatsen en beenmergziekte: volledige respons (CR); CR met minimale restziekte (CR-MRD); gedeeltelijke respons (PR); kleine reactie (MR); stabiele ziekte (SD); en progressieve ziekte (PD). Deze criteria maken gebruik van RECIST-criteria voor meetbare tumoren, Curie-score voor MIBG-scanrespons en beenmergmorfologie (BM). BM-respons werd beoordeeld als CR (vereist twee tijdpunten om te bevestigen), CR onbevestigd (slechts één tijdpunt), CR-MRD (beenmergbetrokkenheid < 5% bij aanvang van het onderzoek met negatieve follow-upbiopten), SD of PD. Patiënten met ten minste SD of beter ondergingen een centrale beoordeling van MIBG-scans, CT-scans en dia's van beenmergpathologie. Algehele reacties van CR, CR-MRD of PR werden als objectieve reacties beschouwd.
Cycli herhaald elke 21 dagen tot 34 cycli.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aurora Een uitdrukking
Tijdsspanne: Vanaf de datum van inschrijving voor de studie tot de datum van progressie of terugtrekking uit de studie, tot 34 cycli (ongeveer 2 jaar).
Om te onderzoeken of MYCN-status en expressiemarkers van Aurora A in gearchiveerd tumorweefsel geassocieerd zijn met de antitumoractiviteit van de combinatie van MLN8237, irinotecan en temozolomide
Vanaf de datum van inschrijving voor de studie tot de datum van progressie of terugtrekking uit de studie, tot 34 cycli (ongeveer 2 jaar).
UGT1A1 Genotype
Tijdsspanne: Dag 7 van cyclus 1
Om te onderzoeken of UGT1A1-genotype geassocieerd is met toxiciteit bij kinderen met refractair neuroblastoom die worden behandeld met de combinatie van MLN8237, irinotecan en temozolomide
Dag 7 van cyclus 1
AURKA-genotype
Tijdsspanne: Dag 7 van cyclus 1
Om te onderzoeken of het AURKA-genotype geassocieerd is met antitumoractiviteit bij kinderen met refractair neuroblastoom die worden behandeld met de combinatie van MLN8237, irinotecan en temozolomide.
Dag 7 van cyclus 1
Overlevingspercentage zonder progressie na één jaar
Tijdsspanne: 1 jaar na afronding van de studie
Om de progressievrije overlevingspercentages te bepalen voor patiënten met recidiverend of refractair neuroblastoom behandeld met MLN8237, irinotecan en temozolomide op de geïdentificeerde MTD
1 jaar na afronding van de studie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 mei 2012

Primaire voltooiing (Werkelijk)

25 juli 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

25 juli 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 mei 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

16 mei 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

18 mei 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

31 juli 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

10 juli 2019

Laatst geverifieerd

1 juli 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • N2009-03

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren