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Studio di MLN8237 in combinazione con Irinotecan e Temozolomide

10 luglio 2019 aggiornato da: New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Studio di fase I/II su MLN8237 in combinazione con irinotecan e temozolomide per pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario

L'obiettivo della prima parte di questa sperimentazione clinica (parte di Fase I) è studiare gli effetti collaterali, la scomposizione del farmaco (farmacocinetica) e il dosaggio del farmaco MLN8237 quando aggiunto ai farmaci chemioterapici standard, irinotecan e temozolomide.

L'obiettivo della seconda parte di questo studio clinico (fase II) è scoprire quanti bambini e giovani adulti mostrano miglioramenti nel loro neuroblastoma quando trattati con la combinazione di MLN8237, irinotecan e temozolomide.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

È stato dimostrato che la chinasi Aurora A svolge un ruolo importante nella crescita del neuroblastoma. L'inibizione dell'attività della chinasi Aurora A attenua la crescita delle cellule di neuroblastoma. MLN8237 è un inibitore selettivo di piccole molecole della chinasi Aurora A che ha completato i test pediatrici di fase I con agente singolo, nonché i test di fase 1 di fase 2 in pazienti con neuroblastoma. MLN8237 ha mostrato un'attività contro il pannello del neuroblastoma in vivo del programma di test preclinici pediatrici sponsorizzato dall'NCI che ha superato il livello di attività osservato con gli agenti chemioterapici abitualmente utilizzati nel trattamento del neuroblastoma. Ulteriori studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli inibitori della chinasi Aurora A determinano una maggiore citotossicità se usati in combinazione con la chemioterapia. Irinotecan e temozolomide è un regime di salvataggio comunemente usato per i pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario. Questa combinazione ha un tasso di risposta obiettivo modesto (16%) ed è ben tollerata, suggerendo che fornirà un'utile piattaforma per lo studio di nuovi composti in combinazione con la chemioterapia. Gli studi preclinici dimostrano un marcato potenziamento dell'attività anti-neuroblastoma con l'aggiunta di MLN8237 a irinotecan e temozolomide. Questo studio valuta quindi la tollerabilità e l'attività di MLN8237 in combinazione con irinotecan e temozolomide nei bambini con neuroblastoma refrattario o recidivato. I pazienti ricevono irinotecan (50 mg/m2/dose IV) e temozolomide (100 mg/m2/dose per via orale) una volta al giorno per 5 giorni insieme a MLN8237 per via orale una volta al giorno per 7 giorni. Le dosi di irinotecan e temozolomide saranno fisse e la dose di MLN8237 sarà aumentata di dose. Nella parte di fase I dello studio, gli obiettivi primari sono determinare le dosi raccomandate di fase II di questa combinazione, descrivere la tossicità di questa combinazione e caratterizzare il profilo farmacocinetico di MLN8237 e irinotecan quando usati in combinazione. Nella parte di fase II dello studio, l'obiettivo principale è determinare il tasso di risposta obiettiva di questa combinazione in pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario. Con l'emendamento 5, saranno valutate la tollerabilità e la farmacocinetica di una soluzione orale MLN8237. Studi correlativi facoltativi valuteranno i polimorfismi UGT1A1 come predittori di tossicità e l'espressione Aurora A del tessuto tumorale d'archivio come predittore di risposta con questa combinazione.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

54

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027-0700
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • Children Hospital of Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60637
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
        • Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104-4318
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
        • Cook Children's Medical Center - Fort Worth
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
        • Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 4 mesi a 28 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri che devono essere soddisfatti per partecipare a questo studio:

  • I pazienti devono avere > 12 mesi e < 30 anni di età al momento della registrazione allo studio.

  • I pazienti devono avere neuroblastoma recidivato, neuroblastoma refrattario che ha avuto meno di una risposta parziale al trattamento standard o neuroblastoma persistente che ha avuto almeno una risposta parziale al trattamento standard. Tutti i pazienti devono avere almeno UN sito di malattia valutabile.

    o I pazienti che hanno almeno una risposta parziale al trattamento standard che hanno ancora neuroblastoma che può essere visto su scansioni TC/MRI o MIBG devono sottoporsi a una biopsia chirurgica del tumore per confermare che si tratta di neuroblastoma. I pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario non devono sottoporsi a una biopsia per entrare nello studio.

  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità cardiaca, renale, epatica e del midollo osseo. I pazienti con malattia del midollo osseo devono ancora avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo per entrare nello studio.
  • MLN8237 deve essere deglutito come compresse intere. Pertanto, i pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole per essere ammessi allo studio. Una compressa ha le dimensioni di una piccola menta per l'alito o di un'aspirina per bambini. A causa delle dimensioni delle compresse MLN8237, i pazienti devono avere una superficie corporea di almeno 0,38 m2 per essere idonei allo studio. Una superficie corporea è una combinazione di altezza e peso di un paziente. Un esempio di bambino con una BSA di 0,45 è un bambino alto 25 pollici e che pesa 25 libbre. Puoi utilizzare il link sottostante per calcolare la superficie corporea di tuo figlio e determinare se è troppo piccolo per questa prova.

I pazienti non possono partecipare allo studio se:

  • I pazienti che hanno ricevuto in precedenza MLN8237 sono esclusi da tutte le fasi dello studio. I pazienti precedentemente trattati con irinotecan e/o temozolomide saranno idonei se non hanno avuto malattia progressiva documentata durante il trattamento con un regime contenente questi agenti.
  • Hanno altri problemi medici che potrebbero peggiorare molto se ricevessero questo trattamento.
  • Sono in dialisi per cattiva funzionalità renale.
  • Sono incinte o allattano.
  • Hanno infezioni attive come epatite o infezioni fungine.
  • Hanno un'allergia al trattamento con cefixime e cefpodixime.
  • Hanno metastasi cerebrali all'ingresso nello studio o hanno ricevuto radiazioni spinali craniche.
  • Hanno avuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (cellule staminali ricevute da qualcun altro).
  • Non possono collaborare con le precauzioni speciali necessarie per questo processo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento

Ogni corso sarà di 21 giorni. MLN8237 verrà somministrato per via orale ogni giorno a partire dal giorno 1 fino al giorno 7.

Irinotecan verrà somministrato per via endovenosa durante ogni corso dal giorno 1 al giorno 5 dello studio.

La temozolomide verrà somministrata per via orale durante ciascun corso dal giorno 1 al giorno 5 dello studio.
Droga: MLN8237
Ogni corso sarà di 21 giorni. MLN8237 verrà somministrato per via orale ogni giorno a partire dal giorno 1 fino al giorno 7.
Droga: Irinotecano
Irinotecan verrà somministrato per via endovenosa durante ogni corso dal giorno 1 al giorno 5 dello studio.
Altri nomi:
  • Camptosar
Droga: Temozolomide
La temozolomide verrà somministrata per via orale durante ciascun corso dal giorno 1 al giorno 5 dello studio.
Altri nomi:
  • Temodar

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) quando somministrata insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivato o refrattario
Lasso di tempo: 21 giorni, dal primo giorno di studio
L'MTD era il livello di dose più alto testato a cui meno di due pazienti su sei avevano DLT di primo ciclo. La DLT ematologica è stata definita come neutropenia di grado 4 per più di 7 giorni, necessità di trasfusione piastrinica per una conta piastrinica inferiore a 20.000/ml due volte entro un periodo di 7 giorni o ritardo superiore a 14 giorni nell'inizio di un ciclo successivo a causa di neutropenia o trombocitopenia. La DLT non ematologica è stata definita come qualsiasi tossicità non ematologica che ha ritardato l'inizio di un ciclo successivo di oltre 14 giorni o qualsiasi tossicità di grado ≥3 con l'eccezione delle seguenti tossicità di grado 3: nausea, vomito, anoressia o disidratazione che si risolve al grado ≤ 2 entro 72 ore; aumento delle transaminasi epatiche o anomalie elettrolitiche che si risolvono al grado ≤ 1 entro 7 giorni; diarrea che persiste per meno di 72 ore; febbre; infezione; o neutropenia febbrile. Le definizioni di DLT includevano solo le tossicità ritenute almeno possibilmente correlate alla terapia.
21 giorni, dal primo giorno di studio
Dati di tossicità limitante la dose (DLT) associati alla determinazione della dose raccomandata di fase 2
Lasso di tempo: 21 giorni, dal primo giorno di studio
L'MTD era il livello di dose più alto testato a cui meno di due pazienti su sei avevano DLT di primo ciclo. La DLT ematologica è stata definita come neutropenia di grado 4 per più di 7 giorni, necessità di trasfusione piastrinica per una conta piastrinica inferiore a 20.000/ml due volte entro un periodo di 7 giorni o ritardo superiore a 14 giorni nell'inizio di un ciclo successivo a causa di neutropenia o trombocitopenia. La DLT non ematologica è stata definita come qualsiasi tossicità non ematologica che ha ritardato l'inizio di un ciclo successivo di oltre 14 giorni o qualsiasi tossicità di grado ≥3 con l'eccezione delle seguenti tossicità di grado 3: nausea, vomito, anoressia o disidratazione che si risolve al grado ≤ 2 entro 72 ore; aumento delle transaminasi epatiche o anomalie elettrolitiche che si risolvono al grado ≤ 1 entro 7 giorni; diarrea che persiste per meno di 72 ore; febbre; infezione; o neutropenia febbrile. Le definizioni di DLT includevano solo le tossicità ritenute almeno possibilmente correlate alla terapia.
21 giorni, dal primo giorno di studio
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: Alisertib giorno 4 minimo, giorno 5 minimo e Cmax
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: Tmax ed emivita di Alisertib
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: AUC di alisertib
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: Cmax di irinotecan, Cmax di APC, Cmax di SN-38 e Cmax di SN-38G
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: AUC di irinotecan, APC AUC, SN-38 AUC e SN-38G AUC
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Farmacocinetica quando somministrato insieme a dosi fisse di irinotecan e temozolomide in bambini e giovani adulti con neuroblastoma recidivante o refrattario: clearance dell'irinotecan
Lasso di tempo: 1a settimana del ciclo 1
Gli esiti includevano Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 e SN-38G. APC, SN-38 e SN-38G sono metaboliti dell'irinotecan.
1a settimana del ciclo 1
Tasso di risposta per i pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario trattati con MLN8237, irinotecan e temozolomide alla MTD identificata
Lasso di tempo: Cicli ripetuti ogni 21 giorni fino a 34 cicli.
La risposta è stata classificata in base alla versione 1.2 dei criteri di risposta NANT che classifica i pazienti in base a una delle seguenti categorie di risposta globale in base alla risposta sottostante nei siti dei tessuti molli, ai siti positivi al MIBG e alla malattia del midollo osseo: risposta completa (CR); CR con malattia residua minima (CR-MRD); risposta parziale (PR); risposta minore (MR); malattia stabile (SD); e malattia progressiva (PD). Questi criteri utilizzano i criteri RECIST per i tumori misurabili, il punteggio Curie per la risposta alla scansione MIBG e la morfologia del midollo osseo (BM). La risposta BM è stata classificata come CR (sono stati necessari due punti temporali per la conferma), CR non confermata (solo un punto temporale), CR-MRD (coinvolgimento del midollo osseo <5% all'ingresso nello studio con biopsie di follow-up negative), SD o PD. I pazienti con almeno DS o migliore sono stati sottoposti a revisione centrale delle scansioni MIBG, delle scansioni TC e dei vetrini di patologia del midollo osseo. Le risposte complessive di CR, CR-MRD o PR sono state considerate risposte obiettive.
Cicli ripetuti ogni 21 giorni fino a 34 cicli.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Aurora Un'espressione
Lasso di tempo: Dalla data di iscrizione allo studio alla data di progressione o ritiro dallo studio, fino a 34 cicli (circa 2 anni).
Per esplorare se lo stato MYCN e i marcatori di espressione di Aurora A nel tessuto tumorale d'archivio sono associati all'attività antitumorale della combinazione di MLN8237, irinotecan e temozolomide
Dalla data di iscrizione allo studio alla data di progressione o ritiro dallo studio, fino a 34 cicli (circa 2 anni).
Genotipo UGT1A1
Lasso di tempo: Giorno 7 del ciclo 1
Per esplorare se il genotipo UGT1A1 è associato a tossicità nei bambini con neuroblastoma refrattario trattati con la combinazione di MLN8237, irinotecan e temozolomide
Giorno 7 del ciclo 1
Genotipo AURKA
Lasso di tempo: Giorno 7 del ciclo 1
Per esplorare se il genotipo AURKA è associato all'attività antitumorale nei bambini con neuroblastoma refrattario trattati con la combinazione di MLN8237, irinotecan e temozolomide.
Giorno 7 del ciclo 1
Tasso di sopravvivenza senza progressione di un anno
Lasso di tempo: 1 Anni dopo il completamento degli studi
Per determinare i tassi di sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con neuroblastoma recidivante o refrattario trattati con MLN8237, irinotecan e temozolomide al MTD identificato
1 Anni dopo il completamento degli studi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2012

Completamento primario (Effettivo)

25 luglio 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

25 luglio 2018

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 maggio 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 maggio 2012

Primo Inserito (Stima)

18 maggio 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 luglio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 luglio 2019

Ultimo verificato

1 luglio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • N2009-03

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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