Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studie av MLN8237 i kombinasjon med irinotecan og temozolomid

10. juli 2019 oppdatert av: New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Fase I/II-studie av MLN8237 i kombinasjon med irinotecan og temozolomid for pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom

Målet med den første delen av denne kliniske studien (fase I-delen) er å studere bivirkninger, legemiddelnedbrytning (farmakokinetikk) og dosering av legemidlet MLN8237 når det legges til standard kjemoterapilegemidler, irinotekan og temozolomid.

Målet med den andre delen av denne kliniske studien (fase II-delen) er å finne ut hvor mange barn og unge voksne som viser forbedringer i nevroblastom når de behandles med kombinasjonen MLN8237, irinotecan og temozolomid.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Aurora A-kinasen har vist seg å spille en viktig rolle i nevroblastomvekst. Hemming av Aurora A-kinaseaktivitet demper veksten av neuroblastomceller. MLN8237 er en selektiv liten molekylhemmer av Aurora A-kinase som har fullført pediatrisk enkeltmiddel fase I-testing, samt fase 1 fase 2-testing hos pasienter med neuroblastom. MLN8237 viste aktivitet mot det NCI-sponsede Pediatric Preclinical Testing Program neuroblastom in vivo panelet som oversteg aktivitetsnivået observert med kjemoterapimidler som rutinemessig brukes i behandlingen av neuroblastom. Ytterligere in vitro og in vivo studier har vist at Aurora A kinasehemmere resulterer i økt cytotoksisitet når de brukes i kombinasjon med kjemoterapi. Irinotekan og temozolomid er et ofte brukt redningsregime for pasienter med residiverende eller refraktær neuroblastom. Denne kombinasjonen har en beskjeden objektiv responsrate (16%) og tolereres godt, noe som antyder at den vil gi en nyttig plattform for studiet av nye forbindelser i kombinasjon med kjemoterapi. Prekliniske studier viser markert økning av anti-nevroblastomaktivitet ved tilsetning av MLN8237 til irinotekan og temozolomid. Denne studien evaluerer derfor toleransen og aktiviteten til MLN8237 i kombinasjon med irinotekan og temozolomid hos barn med refraktær eller residiverende neuroblastom. Pasienter får irinotekan (50 mg/m2/dose IV) og temozolomid (100 mg/m2/dose oralt) én gang daglig i 5 dager sammen med MLN8237 oralt én gang daglig i 7 dager. Dosene av irinotekan og temozolomid vil bli fastsatt og dosen av MLN8237 vil bli doseeskalert. I fase I-delen av studien er hovedmålene å bestemme de anbefalte fase II-dosene av denne kombinasjonen, beskrive toksisiteten til denne kombinasjonen og karakterisere den farmakokinetiske profilen til MLN8237 og irinotecan når de brukes i kombinasjon. I fase II-delen av studien er hovedmålet å bestemme den objektive responsraten for denne kombinasjonen hos pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom. Med endring 5 vil toleransen og farmakokinetikken til en MLN8237 mikstur, oppløsning bli evaluert. Valgfrie korrelative studier vil evaluere UGT1A1-polymorfismer som prediktorer for toksisitet og arkivert tumorvev Aurora A-uttrykk som en prediktor for respons med denne kombinasjonen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

54

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90027-0700
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Forente stater, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Francisco, California, Forente stater, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • Children Hospital of Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104-4318
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center - Fort Worth
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

2 år til 26 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Kriterier som må oppfylles for å delta i denne studien:

  • Pasienter må være > 12 måneder og < 30 år gamle når de er registrert i studien.

  • Pasienter må ha residiverende nevroblastom, refraktær nevroblastom som hadde mindre enn delvis respons på standardbehandling eller vedvarende nevroblastom som hadde minst delvis respons på standardbehandling. Alle pasienter må ha minst ETT sted for evaluerbar sykdom.

    o Pasienter som har minst delvis respons på standardbehandling som fortsatt har nevroblastom som kan sees på CT/MR- eller MIBG-skanning, må få tatt en kirurgisk biopsi av svulsten for å bekrefte at det er nevroblastom. Pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom trenger ikke å få tatt en biopsi for å delta i studien.

  • Pasienter må ha tilstrekkelig hjerte-, nyre-, lever- og benmargfunksjon. Pasienter som har benmargssykdom må fortsatt ha tilstrekkelig benmargsfunksjon for å delta i studien.
  • MLN8237 må svelges som hele tabletter. Derfor må pasienter kunne svelge piller for å være kvalifisert for studier. En tablett er på størrelse med liten pust mynte, eller baby aspirin. På grunn av størrelsen på MLN8237-tabletter, må pasienter ha en kroppsoverflate på minst 0,38 m2 for å være kvalifisert for studier. Et kroppsoverflate er en kombinasjon av pasientens høyde og vekt. Et eksempel på et barn med en BSA på 0,45 er et barn som er 25 tommer høyt og veier 25 pund. Du kan bruke lenken nedenfor for å beregne barnets kroppsoverflate og finne ut om de er for små for denne prøven.

Pasienter kan ikke delta i studien hvis:

  • Pasienter som tidligere har mottatt MLN8237 er ekskludert fra alle faser av studien. Pasienter som tidligere er behandlet med irinotekan og/eller temozolomid vil være kvalifisert dersom de ikke har hatt dokumentert progressiv sykdom under behandling med et regime som inneholder disse midlene.
  • De har andre medisinske problemer som kan bli mye verre hvis de hadde denne behandlingen.
  • De er på dialyse for dårlig nyrefunksjon.
  • De er gravide eller ammer.
  • De har aktive infeksjoner som hepatitt eller soppinfeksjoner.
  • De har allergi mot behandling med cefixim og cefpodixime.
  • De har hjernemetastaser ved start av studien, eller har mottatt kranial spinal stråling.
  • De har fått en allogen stamcelletransplantasjon (fikk stamcelle fra noen andre).
  • De kan ikke samarbeide med de spesielle forholdsreglene som er nødvendige for denne rettssaken.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling

Hvert kurs vil vare 21 dager. MLN8237 vil bli administrert oralt daglig fra dag 1 til og med dag 7.

Irinotekan vil bli administrert intravenøst ​​i løpet av hvert kurs på studiedag 1 til og med dag 5.

Temozolomid vil bli administrert oralt i løpet av hvert kurs på studiedag 1 til og med dag 5.
Legemiddel: MLN8237
Hvert kurs vil vare 21 dager. MLN8237 vil bli administrert oralt daglig fra dag 1 til og med dag 7.
Legemiddel: Irinotekan
Irinotekan vil bli administrert intravenøst ​​i løpet av hvert kurs på studiedag 1 til og med dag 5.
Andre navn:
  • Camptosar
Legemiddel: Temozolomid
Temozolomid vil bli administrert oralt i løpet av hvert kurs på studiedag 1 til og med dag 5.
Andre navn:
  • Temodar

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD) når det gis sammen med faste doser av irinotecan og temozolomid hos barn og unge voksne med residiverende eller refraktær nevroblastom
Tidsramme: 21 dager, fra studiedag 1
MTD var det høyeste dosenivået som ble testet der færre enn to av seks pasienter hadde første kur DLT. Hematologisk DLT ble definert som grad 4 nøytropeni i mer enn 7 dager, behov for blodplatetransfusjon for et blodplateantall på mindre enn 20 000/ml to ganger i løpet av en 7-dagers periode, eller mer enn 14 dagers forsinkelse i starten av en påfølgende kur på grunn av nøytropeni eller trombocytopeni. Ikke-hematologisk DLT ble definert som enhver ikke-hematologisk toksisitet som forsinket starten av en påfølgende syklus med mer enn 14 dager eller enhver grad ≥3 toksisitet med unntak av følgende grad 3 toksisiteter: kvalme, oppkast, anoreksi eller dehydrering som går over til grad ≤ 2 innen 72 timer; økning i hepatisk transaminase eller elektrolyttavvik som går over til grad ≤ 1 innen 7 dager; diaré som vedvarer i mindre enn 72 timer; feber; infeksjon; eller febril nøytropeni. DLT-definisjoner inkluderte bare toksisiteter som i det minste antas å være relatert til terapi.
21 dager, fra studiedag 1
Dosebegrensende toksisitetsdata (DLT) knyttet til bestemmelsen av den anbefalte fase 2-dosen
Tidsramme: 21 dager, fra studiedag 1
MTD var det høyeste dosenivået som ble testet der færre enn to av seks pasienter hadde første kur DLT. Hematologisk DLT ble definert som grad 4 nøytropeni i mer enn 7 dager, behov for blodplatetransfusjon for et blodplateantall på mindre enn 20 000/ml to ganger i løpet av en 7-dagers periode, eller mer enn 14 dagers forsinkelse i starten av en påfølgende kur på grunn av nøytropeni eller trombocytopeni. Ikke-hematologisk DLT ble definert som enhver ikke-hematologisk toksisitet som forsinket starten av en påfølgende syklus med mer enn 14 dager eller enhver grad ≥3 toksisitet med unntak av følgende grad 3 toksisiteter: kvalme, oppkast, anoreksi eller dehydrering som går over til grad ≤ 2 innen 72 timer; økning i hepatisk transaminase eller elektrolyttavvik som går over til grad ≤ 1 innen 7 dager; diaré som vedvarer i mindre enn 72 timer; feber; infeksjon; eller febril nøytropeni. DLT-definisjoner inkluderte bare toksisiteter som i det minste antas å være relatert til terapi.
21 dager, fra studiedag 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotekan og temozolomid hos barn og unge voksne med residiverende eller refraktær nevroblastom: Alisertib dag 4 bunn, dag 5 bunn og Cmax
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotecan og temozolomid hos barn og unge voksne med tilbakefall eller refraktær nevroblastom: Alisertib Tmax og halveringstid
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotecan og temozolomid hos barn og unge voksne med residiverende eller refraktær neuroblastom: Alisertib AUC
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotekan og temozolomid hos barn og unge voksne med residiverende eller refraktær nevroblastom: Irinotecan Cmax, APC Cmax, SN-38 Cmax og SN-38G Cmax
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotekan og temozolomid hos barn og unge voksne med residiverende eller refraktær nevroblastom: Irinotecan AUC, APC AUC, SN-38 AUC og SN-38G AUC
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Farmakokinetikk når det gis sammen med faste doser av irinotekan og temozolomid hos barn og unge voksne med tilbakefall eller refraktært nevroblastom: Irinotekan-clearance
Tidsramme: 1. uke av syklus 1
Resultatene inkluderte Alisertib, irinotecan, APC, SN-38 og SN-38G. APC, SN-38 og SN-38G er metabolitter av irinotekan.
1. uke av syklus 1
Responsrate for pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom behandlet med MLN8237, irinotecan og temozolomid ved identifisert MTD
Tidsramme: Sykluser gjentas hver 21. dag i opptil 34 sykluser.
Respons ble gradert i henhold til versjon 1.2 av NANT-responskriteriene som klassifiserer pasienter som å ha en av følgende overordnede responskategorier basert på underliggende respons på bløtvevssteder, MIBG-positive steder og benmargssykdom: fullstendig respons (CR); CR med minimal gjenværende sykdom (CR-MRD); delvis respons (PR); mindre respons (MR); stabil sykdom (SD); og progressiv sykdom (PD). Disse kriteriene bruker RECIST-kriterier for målbare svulster, Curie-score for MIBG-skanningsrespons og benmargsmorfologi (BM). BM-respons ble gradert som CR (krevde to tidspunkter for å bekrefte), CR ubekreftet (kun ett tidspunkt), CR-MRD (benmargsinvolvering < 5 % ved studiestart med negative oppfølgingsbiopsier), SD eller PD. Pasienter med minst SD eller bedre gjennomgikk en sentral gjennomgang av MIBG-skanninger, CT-skanninger og benmargspatologiske lysbilder. Totale svar av CR, CR-MRD eller PR ble ansett som objektive svar.
Sykluser gjentas hver 21. dag i opptil 34 sykluser.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Aurora Et uttrykk
Tidsramme: Fra dato for studieregistrering til dato for progresjon eller tilbaketrekning fra studiet, opptil 34 sykluser (ca. 2 år).
For å utforske om MYCN-status og markører for uttrykk for Aurora A i arkivsvulstvev er assosiert med antitumoraktiviteten til kombinasjonen av MLN8237, irinotecan og temozolomid
Fra dato for studieregistrering til dato for progresjon eller tilbaketrekning fra studiet, opptil 34 sykluser (ca. 2 år).
UGT1A1 Genotype
Tidsramme: Dag 7 av syklus 1
For å undersøke om UGT1A1 genotype er assosiert med toksisitet hos barn med refraktær neuroblastom behandlet med kombinasjonen av MLN8237, irinotecan og temozolomid
Dag 7 av syklus 1
AURKA Genotype
Tidsramme: Dag 7 av syklus 1
For å utforske om AURKA-genotype er assosiert med antitumoraktivitet hos barn med refraktær neuroblastom behandlet med kombinasjonen MLN8237, irinotecan og temozolomid.
Dag 7 av syklus 1
Ett års progresjonsfri overlevelsesrate
Tidsramme: 1 år etter fullført studium
For å bestemme progresjonsfrie overlevelsesrater for pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom behandlet med MLN8237, irinotecan og temozolomid ved identifisert MTD
1 år etter fullført studium

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. mai 2012

Primær fullføring (Faktiske)

25. juli 2018

Studiet fullført (Faktiske)

25. juli 2018

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

11. mai 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. mai 2012

Først lagt ut (Anslag)

18. mai 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

31. juli 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. juli 2019

Sist bekreftet

1. juli 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • N2009-03

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere