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Studie von MLN8237 in Kombination mit Irinotecan und Temozolomid

10. Juli 2019 aktualisiert von: New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Phase-I/II-Studie zu MLN8237 in Kombination mit Irinotecan und Temozolomid für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom

Das Ziel des ersten Teils dieser klinischen Studie (Phase-I-Teil) ist die Untersuchung der Nebenwirkungen, des Arzneimittelabbaus (Pharmakokinetik) und der Dosierung des Arzneimittels MLN8237, wenn es zu Standard-Chemotherapeutika, Irinotecan und Temozolomid, hinzugefügt wird.

Das Ziel des zweiten Teils dieser klinischen Studie (Phase-II-Teil) ist es herauszufinden, wie viele Kinder und junge Erwachsene Verbesserungen ihres Neuroblastoms zeigen, wenn sie mit der Kombination von MLN8237, Irinotecan und Temozolomid behandelt werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es wurde gezeigt, dass die Aurora-A-Kinase eine wichtige Rolle beim Wachstum von Neuroblastomen spielt. Die Hemmung der Aurora-A-Kinaseaktivität dämpft das Wachstum von Neuroblastomzellen. MLN8237 ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der Aurora-A-Kinase, der die Phase-I-Tests mit einem pädiatrischen Einzelwirkstoff sowie Phase-1-Phase-2-Tests bei Patienten mit Neuroblastom abgeschlossen hat. MLN8237 zeigte eine Aktivität gegen das NCI-gesponserte pädiatrische präklinische Testprogramm für Neuroblastome in vivo, die das Aktivitätsniveau übertraf, das bei Chemotherapeutika beobachtet wurde, die routinemäßig bei der Behandlung von Neuroblastomen eingesetzt werden. Weitere In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Aurora-A-Kinase-Inhibitoren zu einer erhöhten Zytotoxizität führen, wenn sie in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet werden. Irinotecan und Temozolomid ist ein häufig verwendetes Salvage-Regime für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom. Diese Kombination hat eine bescheidene objektive Ansprechrate (16 %) und ist gut verträglich, was darauf hindeutet, dass sie eine nützliche Plattform für die Untersuchung neuer Verbindungen in Kombination mit Chemotherapie bieten wird. Präklinische Studien zeigen eine deutliche Steigerung der Anti-Neuroblastom-Aktivität durch die Zugabe von MLN8237 zu Irinotecan und Temozolomid. Diese Studie bewertet daher die Verträglichkeit und Aktivität von MLN8237 in Kombination mit Irinotecan und Temozolomid bei Kindern mit refraktärem oder rezidiviertem Neuroblastom. Die Patienten erhalten Irinotecan (50 mg/m2/Dosis IV) und Temozolomid (100 mg/m2/Dosis oral) einmal täglich für 5 Tage zusammen mit MLN8237 einmal täglich für 7 Tage. Die Dosen von Irinotecan und Temozolomid werden festgelegt und die Dosis von MLN8237 wird dosiert. Im Phase-I-Teil der Studie bestehen die Hauptziele darin, die empfohlenen Phase-II-Dosen dieser Kombination zu bestimmen, die Toxizität dieser Kombination zu beschreiben und das pharmakokinetische Profil von MLN8237 und Irinotecan bei kombinierter Anwendung zu charakterisieren. Im Phase-II-Teil der Studie besteht das Hauptziel darin, die objektive Ansprechrate dieser Kombination bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom zu bestimmen. Mit Änderung 5 werden die Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer Lösung zum Einnehmen von MLN8237 bewertet. Optionale korrelative Studien werden UGT1A1-Polymorphismen als Prädiktoren für die Toxizität und die Aurora-A-Expression im Archivtumorgewebe als Prädiktor für das Ansprechen auf diese Kombination bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

54

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90027-0700
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Vereinigte Staaten, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • Children Hospital of Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104-4318
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Vereinigte Staaten, 76104
        • Cook Children's Medical Center - Fort Worth
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
        • Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 26 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Kriterien, die für die Teilnahme an dieser Studie erfüllt sein müssen:

  • Die Patienten müssen bei der Registrierung für die Studie > 12 Monate und < 30 Jahre alt sein.

  • Die Patienten müssen ein rezidiviertes Neuroblastom, ein refraktäres Neuroblastom mit weniger als teilweisem Ansprechen auf die Standardbehandlung oder ein persistierendes Neuroblastom mit mindestens teilweisem Ansprechen auf die Standardbehandlung haben. Alle Patienten müssen mindestens EINE Stelle mit einer auswertbaren Erkrankung haben.

    o Bei Patienten, die zumindest teilweise auf die Standardbehandlung ansprechen und die immer noch ein Neuroblastom haben, das auf CT/MRT- oder MIBG-Scans zu sehen ist, muss eine chirurgische Biopsie des Tumors durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass es sich um ein Neuroblastom handelt. Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom muss keine Biopsie durchgeführt werden, um an der Studie teilnehmen zu können.

  • Die Patienten müssen eine ausreichende Herz-, Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion haben. Patienten mit einer Knochenmarkerkrankung müssen noch eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, um an der Studie teilnehmen zu können.
  • MLN8237 muss als ganze Tablette geschluckt werden. Daher müssen Patienten in der Lage sein, Pillen zu schlucken, um für die Studie in Frage zu kommen. Eine Tablette hat die Größe von kleiner Atemminze oder Baby-Aspirin. Aufgrund der Größe der MLN8237-Tabletten müssen Patienten eine Körperoberfläche von mindestens 0,38 m2 haben, um für die Studie in Frage zu kommen. Eine Körperoberfläche ist eine Kombination aus Größe und Gewicht eines Patienten. Ein Beispiel für ein Kind mit einem BSA von 0,45 ist ein Kind, das 25 Zoll groß ist und 25 Pfund wiegt. Sie können den nachstehenden Link verwenden, um die Körperoberfläche Ihres Kindes zu berechnen und festzustellen, ob es für diesen Versuch zu klein ist.

Patienten können nicht an der Studie teilnehmen, wenn:

  • Patienten, die zuvor MLN8237 erhalten haben, sind von allen Phasen der Studie ausgeschlossen. Patienten, die zuvor mit Irinotecan und/oder Temozolomid behandelt wurden, kommen in Frage, wenn sie während der Behandlung mit einem Regime, das diese Wirkstoffe enthält, keine dokumentierte Krankheitsprogression hatten.
  • Sie haben andere medizinische Probleme, die sich durch diese Behandlung noch verschlimmern könnten.
  • Sie sind wegen schlechter Nierenfunktion auf Dialyse.
  • Sie sind schwanger oder stillen.
  • Sie haben aktive Infektionen wie Hepatitis oder Pilzinfektionen.
  • Sie haben eine Allergie gegen die Behandlung mit Cefixim und Cefpodixim.
  • Sie haben bei Studieneintritt Hirnmetastasen oder haben eine kraniale Wirbelsäulenbestrahlung erhalten.
  • Sie hatten eine allogene Stammzelltransplantation (Stammzellen von jemand anderem erhalten).
  • Sie können bei den besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die für diese Studie erforderlich sind, nicht kooperieren.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung

Jeder Kurs dauert 21 Tage. MLN8237 wird ab Tag 1 bis Tag 7 täglich oral verabreicht.

Irinotecan wird intravenös während jedes Kurses am Studientag 1 bis Tag 5 verabreicht.

Temozolomid wird während jedes Kurses am Studientag 1 bis Tag 5 oral verabreicht.
Arzneimittel: MLN8237
Jeder Kurs dauert 21 Tage. MLN8237 wird ab Tag 1 bis Tag 7 täglich oral verabreicht.
Arzneimittel: Irinotecan
Irinotecan wird intravenös während jedes Kurses am Studientag 1 bis Tag 5 verabreicht.
Andere Namen:
  • Camptosar
Arzneimittel: Temozolomid
Temozolomid wird während jedes Kurses am Studientag 1 bis Tag 5 oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Temodar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis (MTD) bei gemeinsamer Verabreichung mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom
Zeitfenster: 21 Tage, ab Studientag 1
Die MTD war die höchste getestete Dosisstufe, bei der weniger als zwei von sechs Patienten im ersten Kurs eine DLT erhielten. Hämatologische DLT wurde definiert als Grad-4-Neutropenie für mehr als 7 Tage, Notwendigkeit einer Thrombozytentransfusion bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 20.000/ml zweimal innerhalb von 7 Tagen oder mehr als 14-tägige Verzögerung beim Beginn eines Folgezyklus wegen Neutropenie oder Thrombozytopenie. Nichthämatologische DLT war definiert als jede nichthämatologische Toxizität, die den Beginn eines nachfolgenden Zyklus um mehr als 14 Tage verzögerte, oder jede Toxizität ≥ 3. Grades, mit Ausnahme der folgenden Toxizitäten 3. Grades: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie oder Dehydratation, die sich auf Grad ≤ 2 zurückbildete innerhalb von 72 Stunden; Anstieg der hepatischen Transaminase oder Elektrolytanomalie, die sich innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1 zurückbildet; Durchfall, der weniger als 72 Stunden anhält; Fieber; Infektion; oder febrile Neutropenie. DLT-Definitionen enthielten nur Toxizitäten, die zumindest möglicherweise mit der Therapie in Zusammenhang stehen.
21 Tage, ab Studientag 1
Daten zur dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) im Zusammenhang mit der Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis
Zeitfenster: 21 Tage, ab Studientag 1
Die MTD war die höchste getestete Dosisstufe, bei der weniger als zwei von sechs Patienten im ersten Kurs eine DLT erhielten. Hämatologische DLT wurde definiert als Grad-4-Neutropenie für mehr als 7 Tage, Notwendigkeit einer Thrombozytentransfusion bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 20.000/ml zweimal innerhalb von 7 Tagen oder mehr als 14-tägige Verzögerung beim Beginn eines Folgezyklus wegen Neutropenie oder Thrombozytopenie. Nichthämatologische DLT war definiert als jede nichthämatologische Toxizität, die den Beginn eines nachfolgenden Zyklus um mehr als 14 Tage verzögerte, oder jede Toxizität ≥ 3. Grades, mit Ausnahme der folgenden Toxizitäten 3. Grades: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie oder Dehydratation, die sich auf Grad ≤ 2 zurückbildete innerhalb von 72 Stunden; Anstieg der hepatischen Transaminase oder Elektrolytanomalie, die sich innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1 zurückbildet; Durchfall, der weniger als 72 Stunden anhält; Fieber; Infektion; oder febrile Neutropenie. DLT-Definitionen enthielten nur Toxizitäten, die zumindest möglicherweise mit der Therapie in Zusammenhang stehen.
21 Tage, ab Studientag 1
Pharmakokinetik bei gemeinsamer Gabe mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Alisertib Tag 4 Tal, Tag 5 Tal und Cmax
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Pharmakokinetik bei gemeinsamer Verabreichung mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Tmax und Halbwertszeit von Alisertib
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Pharmakokinetik bei gemeinsamer Gabe mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Alisertib AUC
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Pharmakokinetik bei Verabreichung zusammen mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Cmax von Irinotecan, Cmax von APC, Cmax von SN-38 und Cmax von SN-38G
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Pharmakokinetik bei Verabreichung zusammen mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Irinotecan AUC, APC AUC, SN-38 AUC und SN-38G AUC
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Verabreichung mit festen Dosen von Irinotecan und Temozolomid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom: Irinotecan-Clearance
Zeitfenster: Erste Woche des Zyklus 1
Zu den Ergebnissen gehörten Alisertib, Irinotecan, APC, SN-38 und SN-38G. APC, SN-38 und SN-38G sind Metaboliten von Irinotecan.
Erste Woche des Zyklus 1
Ansprechrate für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom, die mit MLN8237, Irinotecan und Temozolomid bei der identifizierten MTD behandelt wurden
Zeitfenster: Zyklen werden alle 21 Tage für bis zu 34 Zyklen wiederholt.
Das Ansprechen wurde gemäß Version 1.2 der NANT-Ansprechkriterien eingestuft, die Patienten in eine der folgenden Gesamtansprechkategorien einteilen, basierend auf dem zugrunde liegenden Ansprechen an Weichteilstellen, MIBG-positiven Stellen und Knochenmarkerkrankungen: vollständiges Ansprechen (CR); CR mit minimaler Resterkrankung (CR-MRD); partielle Reaktion (PR); geringfügige Reaktion (MR); stabile Krankheit (SD); und progressive Krankheit (PD). Diese Kriterien verwenden die RECIST-Kriterien für messbare Tumore, den Curie-Score für das Ansprechen auf MIBG-Scans und die Morphologie des Knochenmarks (BM). Das BM-Ansprechen wurde als CR (zwei Zeitpunkte zur Bestätigung erforderlich), CR unbestätigt (nur ein Zeitpunkt), CR-MRD (Knochenmarkbeteiligung < 5 % bei Studieneintritt mit negativen Folgebiopsien), SD oder PD eingestuft. Patienten mit mindestens SD oder besser wurden einer zentralen Überprüfung von MIBG-Scans, CT-Scans und Objektträgern der Knochenmarkpathologie unterzogen. Das Gesamtansprechen von CR, CR-MRD oder PR wurde als objektives Ansprechen angesehen.
Zyklen werden alle 21 Tage für bis zu 34 Zyklen wiederholt.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Aurora Ein Ausdruck
Zeitfenster: Vom Datum der Studieneinschreibung bis zum Datum des Fortschreitens oder Ausscheidens aus der Studie, bis zu 34 Zyklen (ca. 2 Jahre).
Es sollte untersucht werden, ob der MYCN-Status und Marker der Expression von Aurora A in archiviertem Tumorgewebe mit der Antitumoraktivität der Kombination aus MLN8237, Irinotecan und Temozolomid assoziiert sind
Vom Datum der Studieneinschreibung bis zum Datum des Fortschreitens oder Ausscheidens aus der Studie, bis zu 34 Zyklen (ca. 2 Jahre).
UGT1A1-Genotyp
Zeitfenster: Tag 7 von Zyklus 1
Es sollte untersucht werden, ob der UGT1A1-Genotyp mit Toxizität bei Kindern mit refraktärem Neuroblastom assoziiert ist, die mit der Kombination aus MLN8237, Irinotecan und Temozolomid behandelt wurden
Tag 7 von Zyklus 1
AURKA-Genotyp
Zeitfenster: Tag 7 von Zyklus 1
Es sollte untersucht werden, ob der AURKA-Genotyp mit Antitumoraktivität bei Kindern mit refraktärem Neuroblastom assoziiert ist, die mit der Kombination aus MLN8237, Irinotecan und Temozolomid behandelt wurden.
Tag 7 von Zyklus 1
Progressionsfreie Überlebensrate nach einem Jahr
Zeitfenster: 1 Jahre nach Abschluss des Studiums
Bestimmung der progressionsfreien Überlebensraten für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom, die mit MLN8237, Irinotecan und Temozolomid bei der identifizierten MTD behandelt wurden
1 Jahre nach Abschluss des Studiums

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

25. Juli 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

25. Juli 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Mai 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Mai 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. Mai 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

31. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • N2009-03

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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