Effet du TKI de 2e génération sur la LMC

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie clonale caractérisée par la translocation chromosomique t(9;22) qui produit un gène de fusion codant pour l'oncoprotéine chimère BCR-ABL. Cette protéine abrite une tyrosine kinase activée constitutive (TK) dérégulée conduisant à la leucémogenèse [1].

Le mésylate d'imatinib, le premier puissant inhibiteur sélectif de BCR-ABL TK [2] est devenu le traitement de première ligne pour les patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC [3]. Il peut induire une rémission hématologique et cytogénétique à tous les stades de la LMC, ainsi que dans la leucémie aiguë lymphoblastique Ph positive (LLA Ph+) avec une toxicité minimale [4, 5]. Cependant, la résistance et la rechute au cours du traitement par l'imatinib sont de plus en plus rapportées [6] et les rémissions moléculaires complètes, mesurées par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) sont rares [7-9]. La perte de réponse à l'imatinib est fréquemment associée à des mutations dans le domaine kinase de BCR-ABL qui conduisent à une altération de la liaison à l'imatinib [10-12].

Le nilotinib et le dasatinib sont des inhibiteurs de kinase disponibles par voie orale qui peuvent vaincre la résistance à l'imatinib [13 - 15]. Des études récentes ont démontré l'efficacité et l'innocuité du nilotinib et du dasatinib à tous les stades de la LMC résistante à l'imatinib. Cependant, la durabilité à long terme de ces réponses est encore incertaine et une toxicité importante a été rencontrée [16]. Les événements indésirables majeurs observés pendant le traitement par Nilotinib étaient des cytopénies, une suppression de la moelle osseuse, une hémorragie gastro-intestinale, une diarrhée, un dysfonctionnement cardiaque, des toxicités hépatiques et des dermatites [17-19] et pendant le traitement par Dasatinib, une thrombocytopénie et une neutropénie de grade 3/4 ont été rapportées chez près de la moitié des patients. et la toxicité non hématologique consistait principalement en diarrhée, céphalées, fatigue, dyspnée et épanchement pleural [20, 21].

La greffe allogénique de cellules souches (GCS) est maintenant utilisée principalement comme traitement de rattrapage ou curatif chez les patients atteints de LMC à un stade avancé qui ont été précédemment traités par l'imatinib. Alors qu'une étude a montré une incidence plus élevée de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), de maladie veino-occlusive (VOD) et de mortalité liée à la greffe (TRM) [22], la plupart des études ont démontré que le traitement par l'imatinib avant la GCS allogénique n'affecte pas négativement le résultat de la transplantation [ 23,24] . En revanche, il a été rapporté que les traitements précédemment utilisés pour la LMC, notamment le busulfan et l'interféron alpha (s'ils sont administrés moins de 3 mois avant la GCS allogénique), augmentent les toxicités et la mortalité liées à la greffe chez les patients atteints de LMC subissant une GCS allogénique [25, 26].

L'impact du traitement par nilotinib ou dasatinib avant la greffe sur les complications, la morbidité et les résultats liés à la greffe est pour la plupart inconnu et seules deux petites séries de cas ont encore été rapportées sur ce sujet [27, 28]. Cependant, la SCT allogénique continuera d'être utilisée comme traitement de sauvetage ou curatif de la LMC, en particulier dans les cas de résistance aux inhibiteurs de kinases ou chez les patients à haut risque de rechute, tels que ceux en deuxième phase chronique après une crise blastique [29]. À l'avenir, les ITK de 2e génération pourraient remplacer au moins en partie l'imatinib comme traitement de première ligne de la LMC ou continueront d'être utilisés chez les patients résistants à l'imatinib. Néanmoins, chez les patients à haut risque, la greffe allogénique semble rester la seule option de traitement curatif.

Pour cette raison, il est important de déterminer si ces nouveaux traitements ne compromettront pas les résultats de la transplantation et n'augmenteront pas les complications liées à la transplantation.

Conception de la recherche:

Il s'agit d'une étude prospective non interventionnelle concernant la GCS et le suivi. Les patients acceptant le SCT seront identifiés à partir de la base de données EBMT et des médecins transplanteurs. Les centres de transplantation pour l'étude prospective non interventionnelle seront choisis parmi les centres EBMT qui ont transplanté des patients atteints de LMC au cours des 5 dernières années. Les centres de transplantation souhaitant participer seront enregistrés auprès du bureau EBMT Leiden. Un registre prospectif enregistrera tous les patients subissant une GCS allogénique ayant reçu un traitement antérieur avec des ITK de 2e génération et un formulaire de collecte de données spécifique (MED-B / MED-C) sera envoyé au centre de transplantation pour saisir les informations pertinentes au intervalles appropriés (jour +100 ; 1 an ; 2 ans). Des données seront recueillies concernant la sécurité et la faisabilité de la greffe de cellules souches après un traitement par nilotinib ou dasatinib (voir critères d'évaluation).

Les données sur le traitement des patients par Nilotinib ou Dasatinib avant GCS seront collectées rétrospectivement dans le cadre des antécédents médicaux (collecte de données rétrospective). Les centres participants prévoyant une SCT allogénique chez un patient atteint de LMC précédemment traité par nilotinib ou dasatinib enregistreront le patient auprès du bureau EBMT Leiden avant la greffe (jour 0). Un formulaire MED-C spécifique sera envoyé aux centres immédiatement après l'inscription.

Tous les patients transplantés dans un centre EBMT donnent leur consentement spécifique pour la collecte et la diffusion de données cliniques dans le registre EBMT. Par conséquent, tous les patients inscrits dans cette étude prospective non interventionnelle auraient signé un consentement éclairé autorisant la divulgation d'informations médicales à l'EBMT pour l'étude prospective non interventionnelle. Chaque centre utilisera son propre formulaire de consentement standard et sa propre fiche d'information. Aucun formulaire de consentement spécifique n'est prévu pour cette étude prospective non interventionnelle.

Population étudiée :

Il s'agit d'une étude prospective observationnelle non interventionnelle utilisant le cadre existant de l'EBMT pour identifier et inclure les patients. En 2006, 560 patients atteints de LMC ont reçu une allogreffe, contre 800 en 2003. Le pourcentage de patients greffés non en première phase chronique est en constante augmentation. Actuellement, aucune donnée n'est disponible sur le nombre de ceux qui ont déjà été traités avec un TKI de 2e génération : on suppose cependant que le nombre de patients transplantés après un traitement avec un TKI de deuxième génération est également en augmentation.

Selon une estimation, au cours des trois prochaines années, environ 1 500 allogreffes pour la LMC seront effectuées. 60 % de ces pts (n=900) auraient reçu un ITK de 2e génération. En supposant qu'au moins 50 % d'entre eux seront enregistrés dans l'étude prospective non interventionnelle, on s'attend à ce que jusqu'à 450 patients soient identifiés au cours des trois prochaines années.

L'état de réponse des patients au traitement par TKI de deuxième ligne (par exemple, en CCyR stable, MCyR, ou résistant ou progressant sous TKI de 2e ligne) sera enregistré pour permettre l'identification des sous-groupes.

Variables de recherche :

• Caractéristiques des patients
• Caractéristiques des centres
• Diagnostic initial
• Sous-classification et statut de la maladie au début ITK de 2e génération
• Statut de réponse au traitement par ITK de 2e génération avant SCT
• Traitement ITK (dose ; durée ; réponse)
• Sous-classification et statut de la maladie au HSCT
• Complications
• Thérapies supplémentaires
• Rechute ou progression
• Dernière maladie et statut du patient
• Donneur
• Transplantation
• Manipulation de greffe
• Greffe
• Conditions comorbides
• Traitement préparatif
• Maladie du greffon contre l'hôte
• Suivi

Collecte de données:

Toute correspondance passera par le centre de données de Leiden. Le gestionnaire de données du centre sélectionné remplira les formulaires d'étude. Le data manager du centre sélectionné, du registre national ou du bureau de Paris collectera les fiches de données et saisira les éléments spécifiques MED-B. Les éléments MED-C seront collectés et saisis par le centre de données de Leiden. L'analyse des données sera effectuée de manière centralisée au bureau du CLWP.

En cas d'incohérences, une deuxième vérification sera effectuée par un assistant de recherche/gestionnaire de données du CLWP.