Effekt av 2nd Gen TKI i CML

Kronisk myeloid leukemi (KML) är en klonal sjukdom som kännetecknas av den kromosomala translokationen t(9;22) som producerar en fusionsgen som kodar för det chimära onkoproteinet, BCR-ABL. Detta protein har ett avreglerat konstitutivt aktiverat tyrosinkinas (TK) som leder till leukemogenes [1].

Imatinibmesylat, den första potenta selektiva hämmaren av BCR-ABL TK [2] har blivit frontlinjebehandlingen för nyligen diagnostiserade KML-patienter [3]. Det kan inducera hematologisk och cytogenetisk remission i alla stadier av KML, såväl som vid Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) med minimal toxicitet [4, 5]. Resistens och återfall under imatinibbehandling rapporteras dock allt oftare [6] och fullständiga molekylära remissioner, mätt med polymeraskedjereaktion (PCR) är sällsynta [7-9]. Förlust av respons på imatinib är ofta associerad med mutationer i kinasdomänen av BCR-ABL som leder till försämrad imatinibbindning [10-12].

Nilotinib och Dasatinib är oralt tillgängliga kinashämmare som kan övervinna resistens mot Imatinib [13 - 15]. Nyligen genomförda studier har visat effektiviteten och säkerheten för både Nilotinib och Dasatinib i alla stadier av imatinibresistent KML. Den långsiktiga hållbarheten för dessa svar är dock osäker ännu, och betydande toxicitet har påträffats [16]. Viktiga biverkningar som observerades under behandling med Nilotinib var cytopenier, benmärgssuppression, gastrointestinala blödningar, diarré, hjärtdysfunktion, levertoxicitet och dermatit [17-19] och under Dasatinib-terapi rapporterades grad 3/4 trombocytopeni och neutropeni hos nästan hälften av patienterna och icke-hematologisk toxicitet bestod främst av diarré, huvudvärk, trötthet, dyspné och pleurautgjutning [20, 21].

Allogen stamcellstransplantation (SCT) används nu främst som räddnings- eller kurativ terapi hos patienter med avancerad KML som tidigare behandlats med imatinib. Medan en studie visade högre incidens av transplantat kontra värdsjukdom (GVHD), venocklusiv sjukdom (VOD) och transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) [22], har de flesta studier visat att imatinibbehandling före allogen SCT inte påverkar transplantationsresultatet negativt [ 23,24]. Däremot har tidigare använda terapier för KML inklusive busulfan och interferon alfa (om de administreras mindre än 3 månader före allogen SCT) rapporterats öka transplantationsrelaterade toxiciteter och dödlighet hos KML-patienter som genomgår allogen SCT [25, 26].

Effekten av behandling med nilotinib eller dasatinib före transplantation på transplantationsrelaterade komplikationer, sjuklighet och utfall är för det mesta okänd och endast två små fallserier har hittills rapporterats om detta ämne [27, 28]. Allogen SCT kommer dock att fortsätta att användas som en räddning eller botande behandling för KML, särskilt i fall med resistens mot kinashämmare eller hos patienter med hög risk för återfall, såsom de i andra kroniska fasen efter blastkris [29]. I framtiden kan andra generationens TKI åtminstone delvis ersätta imatinib som frontlinjebehandling för KML eller kommer att fortsätta att användas på imatinibresistenta patienter. Icke desto mindre verkar allogen transplantation hos högriskpatienter förbli det enda botande behandlingsalternativet.

Av denna anledning är det viktigt att avgöra om dessa nya behandlingar inte kommer att äventyra transplantationsresultatet och öka transplantationsrelaterade komplikationer.

Forskningsdesign:

Detta är en icke-interventionell prospektiv studie med avseende på SCT och uppföljning. Patienter som accepterar SCT kommer att identifieras från EBMT-databasen och från transplantationsläkarna. Transplantationscentra för den icke-interventionella prospektiva studien kommer att väljas från EBMT-centra som har transplanterat patienter med KML under de senaste 5 åren. Transplantationscenter som är villiga att delta kommer att registreras hos EBMT Leiden Office. Ett prospektivt register kommer att föra register över alla patienter som genomgår allogen SCT som tidigare har fått behandling med 2:a generationens TKI och ett specifikt datainsamlingsformulär (MED-B / MED-C) kommer att skickas till transplantationscentret för att fånga relevant information på lämpliga intervall (dag +100; 1 år; 2 år). Data kommer att samlas in om säkerheten och genomförbarheten av stamcellstransplantation efter behandling med Nilotinib eller Dasatinib (se effektmått).

Data om behandling av patienter med Nilotinib eller Dasatinib före SCT kommer att samlas in retrospektivt som en del av den medicinska historien (retrospektiv datainsamling). Deltagande centra som planerar en allogen SCT hos en patient med KML som tidigare behandlats med Nilotinib eller Dasatinib kommer att registrera patienten hos EBMT Leiden Office före transplantation (dag 0). Ett specifikt MED-C-formulär kommer att skickas till centrumen omedelbart efter registrering.

Alla patienter som transplanterats i ett EBMT-center ger specifikt samtycke till insamling och utlämnande av kliniska data till EBMT-registret. Därför skulle alla patienter som registrerats i denna icke-interventionella prospektiva studie ha undertecknat ett informerat samtycke för att godkänna utlämnande av medicinsk information till EBMT för den icke-interventionella prospektiva studien. Varje center kommer att använda sitt eget standardsamtyckesformulär och informationsblad. Ingen specifik samtyckesblankett är tänkt för denna icke-interventionella prospektiva studie.

Studera befolkning:

Detta är en observationell icke-interventionell prospektiv studie som använder det befintliga ramverket för EBMT för att identifiera och inkludera patienter. År 2006 fick 560 patienter med KML en allotransplantation, vilket minskade från 800 år 2003. Andelen patienter som inte transplanterats i den första kroniska fasen ökar ständigt. För närvarande finns inga uppgifter tillgängliga hur många av dem som tidigare behandlats med 2:a generationens TKI: det antas dock att även antalet patienter som transplanteras efter behandling med andra generationens TKI ökar.

Ett uppskattat antal är att cirka 1500 allotransplantationer för KML kommer att göras under de kommande tre åren. 60 % av dessa poäng (n=900) skulle ha fått 2:a generationens TKI. Om man antar att minst 50 % av dem kommer att registreras i den icke-interventionella prospektiva studien, förväntas upp till 450 patienter identifieras under de kommande tre åren.

Patienternas svarsstatus på behandling med andra linjens TKI (t.ex. i stabil CCyR, MCyR, eller resistent mot eller fortskrider under 2:a linjens TKI) kommer att registreras för att möjliggöra identifiering av undergrupper.

Forskningsvariabler:

• Patienternas egenskaper
• Centralens funktioner
• Initial diagnos
• Underklassificering och sjukdomsstatus vid start 2:a generationens TKI
• Responsstatus på behandling med 2:a generationens TKI före SCT
• TKI-behandling (dos; varaktighet; svar)
• Underklassificering och sjukdomsstatus vid HSCT
• Komplikationer
• Ytterligare terapier
• Återfall eller progression
• Senaste sjukdom och patientstatus
• Givare
• Transplantation
• Graft manipulation
• Engraftment
• Komorbida förhållanden
• Förberedande behandling
• Graft kontra värdsjukdom
• Uppföljning

Datainsamling:

All korrespondens kommer att gå via datacentret i Leiden. Dataansvarig från det valda centret kommer att fylla i studieformulären. Dataansvarig från det valda centret, det nationella registret eller Pariskontoret kommer att samla in dataformulären och kommer att ange MED-B-specifika poster. MED-C-objekten kommer att samlas in och matas in av datacentret i Leiden. Dataanalys kommer att göras centralt på CLWP-kontoret.

I händelse av inkonsekvenser kommer en andra kontroll att utföras av en forskningsassistent/dataansvarig för CLWP.