Une étude de l'ASP2215 en association avec une chimiothérapie d'induction et de consolidation chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée.

Critère d'intégration:

[Partie phase 1]

• Le sujet est défini comme ayant une LAM de novo non traitée auparavant selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (2008) dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Le sujet doit répondre à tous les critères suivants lors du test de laboratoire lors du dépistage :

  • Taux sériques d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Taux de bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
  • Taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle ou taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 mL/min
• Le sujet est adapté à l'administration orale d'ASP2215.

• Le sujet féminin relève des catégories suivantes :

  • De potentiel non procréateur :
  • ・Post-ménopause (définie comme au moins 1 an sans règles sans raison médicale telle que l'administration de médicaments) lors du dépistage, ou
  • ・ Documenté chirurgicalement stérile ou statut post-hystérectomie (au moins 1 mois avant le dépistage)
  • De potentiel de procréation :
  • ・ A un résultat négatif pour le test de grossesse lors du dépistage, et
  • ・ Accepte d'utiliser une contraception appropriée à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude
• - Le sujet féminin accepte de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin accepte de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin et son épouse/partenaire en âge de procréer acceptent d'utiliser une contraception appropriée à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin s'engage à ne pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement à l'étude.
• Le sujet peut être admis pendant la période d'induction.

[Partie Phase 2]

• Le sujet a un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë de novo (LMA) non traitée auparavant selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (2017) documentée dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Le sujet est positif pour la mutation FLT3-ITD et/ou TKD dans la moelle osseuse ou le sang total, comme déterminé par le laboratoire central. L'enregistrement par le résultat du laboratoire local n'est pas acceptable.
• Le sujet a un statut de performance ECOG (PS) de 0 à 1. Le sujet qui a un ECOG PS 2 n'est éligible que si les principaux symptômes liés à la maladie tels que la pneumonie et la neutropénie fébrile sont la cause du score PS.
• Le sujet est adapté à l'administration orale d'ASP2215.

• Le sujet féminin n'est pas enceinte et au moins 1 des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
  • WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 180 jours après l'administration finale du traitement de l'étude.
• - Le sujet féminin doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin et ses partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace selon les normes acceptées localement en plus d'une méthode de barrière à partir du dépistage et continuer tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires enceintes doit accepter de rester abstinent ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du traitement de l'étude.
• Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.

• Le sujet doit répondre aux critères suivants, comme indiqué sur les tests de laboratoire clinique :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), ou si la créatinine sérique est en dehors de la plage normale, alors taux de filtration glomérulaire (DFG) > 50 mL/min/1,73 m^2 tel que calculé avec l'équation à 4 paramètres de la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD).
  • Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 mg/dL (43 μmol/L), sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
  • Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 x LSN. Si une anomalie hépatique par la maladie primaire est suspectée, le sujet peut être pré-enregistré pour initier la chimiothérapie. Avant l'inscription, les valeurs AST/ALT doivent répondre aux critères pour poursuivre l'étude.
  • Magnésium sérique ≥ limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN). Le sujet peut se préinscrire sans valeur de magnésium, mais le sujet doit répondre aux critères avant l'inscription complète le jour 8.
  • Potassium sérique ≥ limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN).

Critère d'exclusion:

[Partie phase 1]

• Le sujet a reçu un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP).
• Le sujet a une leucémie positive à la région d'abelson (BCR-ABL) (leucémie myéloïde chronique en crise blastique).
• Le sujet a des tumeurs malignes actives autres que la LAM ou le syndrome myélodysplasique (SMD).

• Le sujet a déjà reçu un traitement AML, à l'exception des cas suivants :

  • Leucaphérèse urgente
  • Administration d'hydroxyurée pour le traitement d'urgence de l'hyperleucocytose (≤ 7 jours)
  • Administration d'acide rétinoïque avant le diagnostic pour exclure la LAP (≤ 7 jours)
  • Soins de support utilisant des facteurs de croissance ou des cytokines
  • Administration de stéroïdes pour traiter l'hypersensibilité ou les réactions transfusionnelles
• Le sujet a une leucémie du système nerveux central cliniquement active.
• Le sujet a une coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• - Le sujet a subi une radiothérapie dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Le sujet a une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou un sujet ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA 3 ou 4 et chez qui un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multiple (MUGA) scan effectué dans les 3 mois précédant le dépistage ou lors du dépistage a montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de < 45 %.

• Le sujet a une insuffisance cardiaque ou une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Bloc de branche gauche complet
  • Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque
  • Syndrome du QT long au dépistage
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 450 ms) sur l'électrocardiogramme (ECG) au dépistage
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Angine de poitrine dans les 3 mois précédant l'administration du médicament à l'étude
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois précédant l'administration du médicament à l'étude
• Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet.
• Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui ciblent les récepteurs de la sérotonine 5HT1 ou 5HT2B ou les récepteurs sigma, à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour le traitement du sujet.
• Le sujet a une infection active incontrôlable.
• Le sujet est connu pour avoir une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Le sujet a une hépatite B ou C active ou d'autres troubles hépatiques actifs.
• - Le sujet a une condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude.
• Niveaux de potassium et de magnésium inférieurs à la limite inférieure institutionnelle de la normale dans le test de laboratoire lors du dépistage.

[Partie Phase 2]

• Le sujet a reçu un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP).
• Le sujet a une leucémie BCR-ABL positive connue (leucémie myéloïde chronique en crise blastique).
• Le sujet a une LAM liée au traitement.
• Le sujet a des tumeurs malignes actives autres que la LAM.

• Le sujet a déjà reçu un traitement pour la LAM, à l'exception de ce qui suit :

  • Leucaphérèse d'urgence
  • Traitement d'urgence de l'hyperleucocytose avec hydroxyurée pendant ≤ 10 jours
  • Traitement préventif par acide rétinoïque avant exclusion des APL ≤ 7 jours
  • Support de facteur de croissance ou de cytokine
  • Stéroïdes pour le traitement de l'hypersensibilité ou des réactions transfusionnelles.
• Le sujet a un intervalle QTcF> 450 ms (moyenne des déterminations en triple basées sur la lecture centrale).
• Sujet atteint du syndrome du QT long.
• Le sujet a une leucémie du système nerveux central cliniquement active.
• - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose d'étude.
• - Le sujet a une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose d'étude.
• Le sujet présente des complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie, telles qu'un saignement incontrôlé grave et/ou une coagulation intravasculaire disséminée grave
• Le sujet est connu pour avoir une infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Le sujet a une hépatite B ou C active.
• Le sujet a une infection non maîtrisée. Une infection contrôlée par un traitement antibiotique/antiviral/antifongique approuvé ou étroitement surveillé est autorisée.
• Le sujet a une angine de poitrine non contrôlée, des arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, des preuves électrocardiographiques d'ischémie aiguë, une insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) classe 3 ou 4 ou le sujet a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA 3 ou 4 et échocardiogramme (ECHO) ou l'analyse MUGA (Multiple Gate Acquisition) réalisée dans les 3 mois précédant le dépistage ou lors du dépistage a montré une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A.
• - Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui ciblent les récepteurs de la sérotonine 5HT2B ou les récepteurs non spécifiques sigma, à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour le traitement du sujet.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), à l'exception des médicaments qui sont considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet.
• Le sujet a des antécédents de tumeurs malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire réséqué ou du carcinome cervical traité in situ. Un cancer traité avec une intention curative ≥ 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative < 5 ans auparavant ne sera pas autorisé.
• Le sujet a une condition qui rend le sujet inapte à participer à l'étude.