Essai d'évérolimus pour les patientes atteintes d'un cancer du sein pré-mémoire avancé (MIRACLE)

L'hormonothérapie est la pierre angulaire du traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux (HR) positifs. La sélection des agents endocriniens tient compte du statut ménopausique, du type de traitement endocrinien adjuvant antérieur, de l'intervalle sans maladie et des antécédents médicaux.

Chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé HR-positif, la suppression de la fonction ovarienne associée à des inhibiteurs de l'aromatase est un choix standard de traitement hormonal de première intention, en particulier chez les patientes ayant progressé après le tamoxifène. Malheureusement, tous les patients ne répondent pas à l'hormonothérapie de première intention, et même les patients qui y répondent finiront par devenir résistants.

Un mécanisme émergent de résistance endocrinienne dans la signalisation aberrante via la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt-mammalian target of rapamycin (mTOR)7-9. De plus en plus de preuves soutiennent une interaction étroite entre la voie mTOR et la signalisation ER. L'évérolimus est un dérivé du sirolimus qui inhibe l'activation de mTOR11. Dans les modèles précliniques, l'utilisation de l'évérolimus en association avec des inhibiteurs de l'aromatase entraîne une inhibition synergique de la prolifération et l'induction de l'apoptose12. Dans une étude randomisée de phase 2 comparant l'évérolimus néoadjuvant plus létrozole au létrozole seul chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif nouvellement diagnostiqué, le taux de réponse pour l'association était supérieur à celui du létrozole seul. Récemment, l'étude BOLERO-2 (Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2) a montré que l'ajout d'évérolimus à l'exémestane améliorait significativement la survie sans progression, avec des médianes observées de 11 et 4 mois, correspondant à une réduction de 62 % du risque. ratio14 qui est impressionnant et changeant de pratique.

Cependant, à la différence des pays occidentaux, la majorité (50 à 55 %) des patientes sont des femmes préménopausées en Asie, y compris en Chine. Le bénéfice de l'évérolimus associé à une hormonothérapie chez les femmes préménopausées n'a pas encore été bien défini. Bien qu'il ait été rapporté que l'efficacité était comparable entre les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique préménopausique traitées par le létrozole plus goséréline et les patientes ménopausées traitées par le létrozole seul comme hormonothérapie de première ligne, il est généralement admis que le résultat du traitement endocrinien chez les femmes préménopausées, en particulier chez les plus jeunes, est connu pour être pauvre. Ainsi, l'ajout d'évérolimusine à cette population serait une option de traitement potentiellement viable pour surmonter la résistance aux thérapies endocriniennes qui doit être évaluée.

De plus, la possibilité pour les patients dont l'endocrinologie a progressé de continuer à recevoir le même agent endocrinien plus l'évérolimus n'est pas claire. Dans le même temps, la différence entre la médication simultanée et séquentielle d'un agent endocrinien et l'évérolimus n'est pas encore abordée.

Sur la base de ce raisonnement, les chercheurs ont introduit un essai randomisé pour évaluer l'efficacité de l'ajout d'évérolimus au létrozole avec un agoniste de la LHRH chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique préménopausique qui n'ont pas suivi le traitement au tamoxifène et ont également exploré le meilleur calendrier d'hormonothérapie avec l'évérolimus.