Première étude chez l'homme du FLX925 chez des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans ;
2. Sujets atteints de LAM récidivante ou réfractaire au traitement confirmée histologiquement, à l'exception des sujets qui sont en première rechute après une rémission d'une durée > 12 mois et qui sont éligibles aux thérapies standard (par exemple, chimiothérapie ou greffe de cellules souches).
3. Évaluation du statut de mutation FLT3 ;

4. Partie 2 (Expansion) uniquement : le sujet doit pouvoir être stratifié dans 1 des 3 cohortes :

   • Cohorte A : sujets porteurs d'une mutation FLT3 (par ex. ITD ou D835) avec un traitement antérieur par un inhibiteur de FLT3
   • Cohorte B : sujets porteurs d'une mutation FLT3 (par ex. ITD ou D835) sans traitement préalable par inhibiteur de FLT3
   • Cohorte C : sujets sans mutation FLT3 au moment de l'inscription
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ;
6. Considéré par l'investigateur comme un candidat approprié pour une étude clinique de phase 1 ;
7. L'intervalle entre le traitement précédent et le début de l'administration du FLX925 sera ≥ 2 semaines pour les agents cytotoxiques et ≥ 5 demi-vies pour les agents expérimentaux/non cytotoxiques. Pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide, l'utilisation de l'hydroxyurée est autorisée si elle est commencée avant le début du traitement à l'étude ;
8. Les effets toxiques cliniquement significatifs de tout traitement antitumoral antérieur (à l'exception de l'hydroxyurée) se sont résolus à un grade ≤ 1 avant le début du traitement à l'étude (paramètres de la moelle osseuse [grades 1 à 4 autorisés] );
9. ASAT et ALAT sériques ≤ 3 x LSN ;
10. Bilirubine sérique ≤ 2 x LSN sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou à une hémolyse ou considérée comme liée à la leucémie ;
11. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 60 mL/heure selon l'équation de Cockroft-Gault ;
12. Profil de coagulation normal mis en évidence par PT et aPTT ≤ 1,5 x LSN ;
13. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif ;
14. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement matures doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée tout au long de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose ;
15. Capacité à avaler des comprimés sans difficulté;
16. Volonté de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux biopsies de moelle osseuse spécifiées dans le protocole ;
17. Un consentement éclairé écrit doit être fourni.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets atteints de LAM dans leur première rechute après une rémission > 12 mois d'une durée qui sont éligibles aux thérapies standard (par ex. chimiothérapie ou greffe de cellules souches);
2. Nombre absolu de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 50 000/microlitre ;
3. Leucémie active et symptomatique du système nerveux central (SNC);
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau local non mélanique correctement traité ; carcinome cervical in situ; cancer de la vessie papillaire et non invasif correctement traité ; cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans exigence de traitement ou nécessitant uniquement un traitement hormonal et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant le début du traitement à l'étude ; autres cancers de stade 1 ou 2 traités de manière adéquate actuellement en rémission complète, ou tout autre cancer en rémission complète depuis ≥ 2 ans.
5. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ;
6. Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ;
7. Risque significatif de saignement dû à un ulcère peptique actif ou à une diathèse hémorragique ou à la nécessité d'une anticoagulation systémique ou à des antécédents de saignement gastro-intestinal, urologique, intracrânien ou autre saignement important dans l'année suivant le début du traitement ;
8. Maladie gastro-intestinale active importante pouvant altérer l'absorption du traitement à l'étude ;
9. Preuve d'une infection systémique en cours et non contrôlée ou d'une infection locale non contrôlée nécessitant un traitement au moment du début du traitement à l'étude
10. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue ou suspectée ou patients séropositifs pour le VIH ;
11. Patients connus pour être positifs pour l'hépatite B ou pour avoir une infection active par l'hépatite C ;
12. Toute preuve de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en cours chez les sujets ayant déjà subi une greffe de cellules progénitrices ;
13. Grossesse ou allaitement;
14. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
15. Traitement immunosuppresseur en cours dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;

16. Sujets recevant actuellement un traitement avec des médicaments ayant les propriétés potentielles suivantes et qui ne peuvent être ni interrompus ni remplacés par un autre médicament :

    • le potentiel de prolonger l'intervalle QT, ou
    • inhibiteurs puissants du CYP3A4, ou
    • CYP3A4 ou CYP2C19 ou des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ayant un index thérapeutique étroit ;
17. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique ;
18. Toute condition considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à participer à l'essai clinique.