Første-i-menneske-undersøgelse af FLX925 i forsøgspersoner med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder er ≥ 18 år;
2. Personer med histologisk bekræftet recidiverende eller behandlingsrefraktær AML med undtagelse af forsøgspersoner, der er i første tilbagefald efter en remission >12 måneders varighed og er berettiget til standardbehandlinger (f.eks. kemoterapi eller stamcelletransplantation).
3. Vurdering af FLT3 mutationsstatus;

4. Kun del 2 (Udvidelse): Emnet skal kunne stratificeres i 1 ud af 3 kohorter:

   • Kohorte A: Forsøgspersoner med en FLT3-mutation (f.eks. ITD eller D835) med forudgående FLT3-hæmmerbehandling
   • Kohorte B: Forsøgspersoner med en FLT3-mutation (f.eks. ITD eller D835) uden forudgående FLT3-hæmmerbehandling
   • Kohorte C: Forsøgspersoner uden en FLT3-mutation på tidspunktet for tilmelding
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2;
6. Anses af investigator for at være en passende kandidat til et fase 1 klinisk studie;
7. Intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for påbegyndelse af FLX925-administration vil være ≥ 2 uger for cytotoksiske midler og ≥ 5 halveringstider for forsøgs-/ikke-cytotoksiske midler. For patienter med hurtigt proliferativ sygdom er brug af hydroxyurinstof tilladt, hvis det påbegyndes før påbegyndelse af undersøgelsesterapi;
8. Klinisk signifikante toksiske virkninger af enhver tidligere antitumorbehandling (undtagen hydroxyurinstof) forsvandt til grad ≤ 1 før starten af ​​studieterapien (knoglemarvsparametre [grad 1 til 4 tilladt]);
9. Serum AST og ALT ≤ 3 x ULN;
10. Serumbilirubin ≤ 2 x ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse eller anses for at være relateret til leukæmi;
11. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beregnet kreatininclearance (CrCl) på ≥ 60 mL/time ved Cockroft-Gault-ligningen;
12. Normal koagulationsprofil som påvist af PT og aPTT ≤ 1,5 x ULN;
13. For kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest;
14. Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt modne mænd skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret præventionsmetode under hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis;
15. Evne til at sluge tabletter uden besvær;
16. Vilje til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede knoglemarvsbiopsier;
17. Der skal gives skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Individer med AML i deres første tilbagefald efter en remission af >12 måneders varighed, som er kvalificerede til standardbehandlinger (f. kemoterapi eller stamcelletransplantation);
2. Absolut leukæmi-blastantal i perifert blod >50.000/mikroliter;
3. Aktiv, symptomatisk leukæmi i centralnervesystemet (CNS);
4. Anamnese med en anden malignitet bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet lokal ikke-melanom hudkræft; in situ cervikal carcinom; tilstrækkeligt behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekræft; asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for behandling eller kun kræver hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigen i ≥ 1 år før start af studieterapi; andre tilstrækkeligt behandlede kræftformer i stadie 1 eller 2 i øjeblikket i fuldstændig remission eller enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i ≥ 2 år.
5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom;
6. Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter;
7. Betydelig risiko for blødning på grund af aktiv mavesår eller blødende diatese eller behov for systemisk antikoagulering eller anamnese med betydelig gastrointestinal, urologisk, intrakraniel eller anden signifikant blødning inden for 1 år fra behandlingsstart;
8. Betydelig aktiv gastrointestinal sygdom, der kan forringe absorptionen af ​​studieterapi;
9. Bevis på en igangværende, ukontrolleret systemisk infektion eller en ukontrolleret lokal infektion, der kræver behandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen
10. Kendt eller mistænkt human immundefekt virus (HIV) infektion eller patienter, der er HIV seropositive;
11. Patienter, der vides at være positive for hepatitis B eller at have aktiv hepatitis C-infektion;
12. Ethvert bevis på igangværende graft-versus-host-sygdom (GVHD) hos personer med tidligere progenitorcelletransplantation;
13. Graviditet eller amning;
14. Større operation inden for 4 uger før start af studieterapi;
15. Igangværende immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før starten af ​​studieterapien;

16. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har følgende potentielle egenskaber, og som hverken kan seponeres eller skiftes til en anden medicin:

    • potentialet til at forlænge QT-intervallet, eller
    • stærke CYP3A4-hæmmere, eller
    • CYP3A4 eller CYP2C19 eller P glycoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP) substrater med et snævert terapeutisk indeks;
17. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg;
18. Enhver tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelig til at forstyrre en forsøgspersons evne til at deltage i det kliniske forsøg.