Primer estudio en humanos de FLX925 en sujetos con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años;
2. Sujetos con LMA en recaída o refractaria al tratamiento confirmada histológicamente, con la excepción de los sujetos que están en la primera recaída después de una remisión de más de 12 meses de duración y son elegibles para terapias estándar (p. ej., quimioterapia o trasplante de células madre).
3. Evaluación del estado de mutación de FLT3;

4. Parte 2 (Expansión) únicamente: El sujeto debe poder estratificarse en 1 de 3 cohortes:

   • Cohorte A: sujetos con una mutación FLT3 (p. ITD o D835) con tratamiento previo con inhibidores de FLT3
   • Cohorte B: sujetos con una mutación FLT3 (p. ITD o D835) sin tratamiento previo con inhibidores de FLT3
   • Cohorte C: Sujetos sin una mutación FLT3 en el momento de la inscripción
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2;
6. Considerado por el investigador como un candidato apropiado para un estudio clínico de Fase 1;
7. El intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la administración de FLX925 será ≥ 2 semanas para los agentes citotóxicos y ≥ 5 semividas para los agentes en investigación/no citotóxicos. Para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa, se permite el uso de hidroxiurea si se inicia antes del inicio de la terapia del estudio;
8. Efectos tóxicos clínicamente significativos de cualquier terapia antitumoral anterior (excepto hidroxiurea) resueltos a Grado ≤ 1 antes del inicio de la terapia del estudio (parámetros de la médula ósea [Grado 1 a 4 permitido]);
9. AST y ALT en suero ≤ 3 x LSN;
10. Bilirrubina sérica ≤ 2 x ULN a menos que se deba al síndrome de Gilbert o hemólisis o se considere que está relacionado con la leucemia;
11. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) de ≥ 60 mL/hora por la ecuación de Cockroft-Gault;
12. Perfil de coagulación normal evidenciado por PT y aPTT ≤ 1,5 x LSN;
13. Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa;
14. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente maduros deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis;
15. Habilidad para tragar tabletas sin dificultad;
16. Disposición para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las biopsias de médula ósea especificadas en el protocolo;
17. Se debe proporcionar el consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con AML en su primera recaída después de una remisión de más de 12 meses de duración que son elegibles para terapias estándar (p. quimioterapia o trasplante de células madre);
2. Recuento absoluto de blastos leucémicos en sangre periférica >50.000/microlitro;
3. Leucemia activa sintomática del sistema nervioso central (SNC);
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto por lo siguiente: cáncer de piel local no melanoma tratado adecuadamente; carcinoma cervical in situ; cáncer de vejiga no invasivo, papilar, tratado adecuadamente; cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de terapia o que solo requiere terapia hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥ 1 año antes del inicio de la terapia del estudio; otros cánceres en etapa 1 o 2 tratados adecuadamente que actualmente estén en remisión completa, o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante ≥ 2 años.
5. enfermedad cardiovascular clínicamente significativa;
6. Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección;
7. Riesgo significativo de sangrado debido a enfermedad ulcerosa péptica activa o diátesis hemorrágica o necesidad de anticoagulación sistémica o antecedentes de sangrado gastrointestinal, urológico, intracraneal u otro sangrado significativo dentro de 1 año desde el inicio del tratamiento;
8. Enfermedad gastrointestinal activa significativa que podría afectar la absorción de la terapia del estudio;
9. Evidencia de una infección sistémica no controlada en curso o una infección local no controlada que requiere terapia en el momento del inicio de la terapia del estudio
10. Infección conocida o sospechada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o pacientes seropositivos al VIH;
11. Pacientes que se sabe que son positivos para la hepatitis B o que tienen una infección activa por hepatitis C;
12. Cualquier evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en curso en sujetos con trasplante previo de células progenitoras;
13. Embarazo o lactancia;
14. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio;
15. Terapia inmunosupresora en curso dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio;

16. Sujetos que actualmente reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga las siguientes propiedades potenciales y que no se pueda suspender o cambiar a un medicamento diferente:

    • el potencial para prolongar el intervalo QT, o
    • inhibidores fuertes de CYP3A4, o
    • sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 o glicoproteína P (P-gp) o proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) que tienen un índice terapéutico estrecho;
17. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico;
18. Cualquier condición que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para participar en el ensayo clínico.