Réponses inflammatoires et comportementales induites par les endotoxines et prédicteurs des différences individuelles
Réponses inflammatoires et comportementales induites par l'endotoxine et prédicteurs des différences individuelles : une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur des volontaires humains en bonne santé
L'objectif de la présente étude est d'évaluer spécifiquement l'effet de l'administration de lipopolysaccharide (LPS) sur le développement de symptômes comportementaux et la contribution sous-jacente des processus inflammatoires. En particulier, les enquêteurs évalueront le développement de symptômes comportementaux subjectifs et objectifs. De plus, les chercheurs détermineront si certains traits ou états psychologiques peuvent prédire et/ou moduler les réponses inflammatoires et comportementales induites par le LPS.
Vingt-cinq sujets sains seront inclus. Une conception contrôlée par placebo, en double aveugle et croisée sera utilisée. Les sujets recevront une injection intraveineuse d'endotoxine à 2 nanogrammes/kilogramme (ng/kg) de poids corporel et une injection intraveineuse de chlorure de sodium comme placebo d'injection d'endotoxine à deux occasions différentes.
Avant l'inclusion et la randomisation, les sujets viendront à l'hôpital et subiront un examen médical. Les variables psychologiques qui pourraient affecter la réponse comportementale (ou immunitaire) au LPS seront évaluées à ce moment-là, à l'aide de plusieurs questionnaires d'auto-évaluation.
Les jours d'essai, une injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium sera effectuée et des prélèvements sanguins seront effectués juste avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6 et 7,5 heures après l'injection. Des échantillons de sang seront utilisés pour mesurer plusieurs marqueurs inflammatoires et immunitaires. Des échantillons d'urine seront prélevés avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium et le plus tard possible après l'injection. Les sujets porteront un T-shirt toute la journée. Des échantillons d'urine et de t-shirt seront utilisés pour l'évaluation comportementale et l'analyse des odeurs corporelles.
Des questionnaires d'auto-évaluation évaluant les variables comportementales et psychologiques seront remplis par les participants juste avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium, trois heures et 7,5 heures après l'injection. Un court questionnaire évaluant le comportement de la maladie (SicknessQ) sera rempli à plusieurs reprises par les participants juste avant jusqu'à 7,5 heures après l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium.
Plusieurs tests comportementaux seront utilisés, dont une tâche de motivation, un test évaluant la réponse comportementale aux stimuli négatifs et de maladie. L'analyse de la marche et du mouvement, ainsi que des interactions sociales, sera effectuée. Des photographies seront prises pour l'évaluation ultérieure des visages.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étudier le design
Vingt-cinq sujets seront inclus dans la présente étude, qui suivra une conception prospective, contrôlée par placebo et croisée. Les participants seront en aveugle, ainsi que le personnel de recherche en charge des participants et du laboratoire.
Les sujets seront répartis au hasard dans la conception croisée avec deux essais, avec environ quatre semaines de sevrage entre les stimulations LPS :
- Essai 1 : endotoxine. Les sujets recevront une injection intraveineuse d'endotoxine à 2 ng/kg de poids corporel.
- Essai 2 : placebo. Les sujets recevront une injection intraveineuse de chlorure de sodium comme placebo de l'injection d'endotoxine.
Dix autres volontaires sains seront recrutés dans une étude pilote avant le début de l'étude principale, afin de tester les tâches comportementales qui seront utilisées. Ces sujets seront recrutés parmi le personnel universitaire ou parmi les étudiants universitaires. Ils effectueront quatre tâches comportementales spécifiques et rempliront les questionnaires évaluant les variables psychologiques et comportementales afin d'associer les résultats des tâches comportementales aux évaluations comportementales psychologiques et subjectives. Aucun échantillon biologique (échantillons de sang, d'urine ou de tee-shirt) ne sera prélevé chez les sujets recrutés dans l'étude pilote.
Traitement
Le LPS est fourni par LGC Promochem AB, Albanoliden 5, 4tr, 506 30 Borås, Suède. L'endotoxine USP (United States Pharmacopeial Convention) (Cat. n° 1235503) se présente sous la forme d'une poudre lyophilisée (lyophilisée) et chaque flacon contient 10 000 unités d'endotoxines USP. Chaque flacon contient très approximativement 1 microgramme d'endotoxine et est mélangé avec 5 millilitres (mL) d'eau stérile.
Procédure d'étude
L'étude sera menée au Département des sciences cliniques de l'hôpital Danderyd.
Avant l'inclusion et la randomisation, les sujets viendront à l'hôpital afin d'être soumis à un examen médical comprenant un électrocardiogramme et des analyses de laboratoire sanguin. Les données socio-démographiques et les antécédents médicaux seront évalués à cette occasion, ainsi que les variables corporelles (poids, taille, composition corporelle) et l'activité physique à l'aide de la version suédoise de l'IPAQ (International Physical Activity Questionnaire). Les antécédents de dépression majeure seront évalués à l'aide du Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) pour la dépression majeure. Les variables psychologiques qui pourraient affecter la réponse comportementale (ou immunitaire) au LPS, et qui ne devraient pas changer entre le jour du dépistage et les jours d'essai, seront également évaluées à ce moment-là, à l'aide de plusieurs questionnaires d'auto-évaluation en ligne. Ces mesures comprendront la perception du corps et du risque pour la santé des sujets (p. stress, optimisme, soutien social, bien-être cognitif). La durée totale de l'examen médical sera de 30 à 45 minutes. Le temps pour remplir les questionnaires est estimé à environ 45 minutes mais peut se faire depuis chez soi. Les participants recevront également un kit avec un T-shirt (avec des cotons cousus) et un savon sans parfum. Il sera demandé aux participants de porter le T-shirt le matin (après s'être lavé les aisselles) chaque jour d'essai, et de l'enlever après leur arrivée. Cela permettra de collecter des échantillons d'odeurs corporelles avant le traitement (ligne de base).
Les participants seront ensuite soumis aux deux essais réalisés dans un ordre randomisé, avec au moins six semaines de sevrage : endotoxine contre placebo.
Il sera demandé aux participants de s'abstenir d'exercices physiques intenses et de consommation d'alcool 48 heures avant le jour de l'essai, d'éviter les épices fortes 24 heures avant le jour de l'essai et de prendre un petit-déjeuner léger le matin du jour de l'essai. Les participants arriveront le matin (à 7h30). Ils rendront leur t-shirt du matin (voir ci-dessus) et enfileront un nouveau t-shirt (avec des cotons cousus sous les aisselles) à porter toute la journée. Les T-shirts seront utilisés pour l'évaluation comportementale et l'analyse des odeurs corporelles. Peu après leur arrivée, deux cathéters intraveineux seront posés : un pour le prélèvement sanguin à un bras et un à une main pour l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium qui sera retiré après l'injection. Une crème anesthésiante sera fournie à étaler sur leur bras afin de minimiser la douleur de la ponction veineuse. Les sujets se reposeront ensuite pendant au moins 30 minutes.
L'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium sera effectuée lorsque le repos sera terminé (vers 8h30). Des échantillons de sang (10 mL dans des tubes EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) et 10 mL dans des tubes citrate de sodium) seront prélevés juste avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6 et 7,5 heures après l'injection. injection. De plus, 2,5 mL dans des tubes PAXGene™ seront prélevés avant et 2, 4 et 7,5 heures après l'injection. Deux échantillons supplémentaires dans des tubes EDTA (8 ml de sang) seront prélevés avant l'injection et 3 et 7,5 heures après l'injection. La quantité totale de sang prélevé sera d'environ 200 mL, correspondant au tiers de la quantité donnée lors d'un don de sang. Des échantillons de sang seront utilisés pour mesurer les concentrations de cytokines pro- et anti-inflammatoires et d'autres marqueurs inflammatoires (p. , des marqueurs génétiques à l'aide d'analyses de l'expression génique par analyse Cap (CAGE) et de la numération et du différentiel des globules blancs.
Des échantillons d'urine seront prélevés avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium (c'est-à-dire avant la mise en place des cathéters) et le plus tard possible après l'injection (classiquement environ quatre heures après l'injection).
Les participants seront surveillés par électrocardiogramme continu. La saturation en oxygène (SO2), la tension artérielle et la température corporelle seront surveillées toutes les 30 minutes. Le dioxyde d'azote (NO2) sera contrôlé en continu, la méthémoglobine contrôlée en même temps que chaque prise de sang.
Des questionnaires d'auto-évaluation évaluant les variables comportementales et psychologiques seront remplis par les participants juste avant l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium (pendant la période de repos), trois heures et 7,5 heures après l'injection. Un court questionnaire évaluant le comportement de la maladie (SicknessQ) sera rempli à plusieurs reprises par les participants juste avant jusqu'à 7,5 heures après l'injection d'endotoxine ou de chlorure de sodium. Les sujets seront filmés au lit et porteront un badge sociométrique, afin d'analyser la réponse comportementale des participants à une situation standardisée d'interaction sociale.
Des photographies seront prises avant (c'est-à-dire avant la mise en place des cathéters), deux heures après et 7,5 heures après l'injection, pour une évaluation plus approfondie des visages (par exemple, santé, beauté, fatigue). En parallèle, la couleur de la peau sera mesurée en même temps que les prélèvements sanguins (sauf T1.5) afin d'évaluer un éventuel effet médiateur de l'état de santé des visages. L'analyse de la démarche et du mouvement des sujets sera effectuée deux heures et demie après l'injection. De courts tests cognitifs informatisés seront effectués après ces tests, juste avant trois heures après l'injection. Les sujets effectueront une tâche de motivation après avoir rempli les questionnaires trois heures après l'injection. De plus, deux tests évaluant le comportement en réponse à des stimuli positifs/négatifs et sains/malades (un test de comportement d'évitement d'approche et un test de régulation des émotions) seront exécutés trois heures et demie après l'injection.
Les participants seront autorisés à prendre un repas léger (collation et jus) vers l'heure du déjeuner (12h30) et rendront leur T-shirt juste avant cinq heures et demie après l'injection.
Les derniers échantillons de sang seront prélevés 7,5 heures après l'injection et les participants seront libérés.
Le suivi de l'expérience sera assuré par un médecin, supervisé par un spécialiste en anesthésie-réanimation.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Sujets sains
Critère d'exclusion:
- Maladie physiologique ou psychiatrique diagnostiquée
- Anxiété des aiguilles ou phobie du sang
- Médicaments réguliers (hors pilule contraceptive)
- Infection au cours des deux dernières semaines
- Grossesse ou allaitement
- Fumeur
- Consommation excessive d'alcool
- Indice de masse corporelle dans la gamme de l'obésité (>30 kg/m2) ou de l'insuffisance pondérale (<18,5 kg/m2)
- Veines invisibles dans la région antécubitale des bras
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Endotoxine
Endotoxine à 2 ng/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse
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Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo administré par voie intraveineuse
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement par rapport à la ligne de base dans le comportement de maladie tel que mesuré à l'aide de la maladieQ
Délai: Avant l'administration et 1,5, 3, 5 et 7 heures après l'administration
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Changement de comportement face à la maladie évalué à l'aide du questionnaire d'auto-évaluation
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Avant l'administration et 1,5, 3, 5 et 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base de l'état d'anxiété tel que mesuré à l'aide du STAI-State
Délai: Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Modification des symptômes d'anxiété évaluée à l'aide du questionnaire d'auto-évaluation État faisant partie du State-Trait Anxiety Inventory (STAI)
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Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base de l'état psychologique tel que mesuré à l'aide du SCAS
Délai: Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Modification des altérations de l'humeur évaluée à l'aide du questionnaire d'auto-évaluation Swedish Core Affect Scales (SCAS)
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Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Changement de la douleur par rapport au départ tel que mesuré à l'aide du court questionnaire de McGill
Délai: Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Modification des symptômes de la douleur évaluée à l'aide du questionnaire d'auto-évaluation Questionnaire Mc Gill - version courte
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Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base de la somnolence telle que mesurée à l'aide du KSS
Délai: Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Modification de la somnolence évaluée à l'aide de l'échelle de somnolence de Karolinska (KSS)
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Avant l'administration et 3 et 7 heures après l'administration
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Changement par rapport aux valeurs initiales des concentrations systémiques d'IL-6
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 (IL-6)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base des concentrations systémiques de TNF-a
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), une cytokine pro-inflammatoire
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base des concentrations systémiques d'IL-8
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-8 (IL-8)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base des concentrations systémiques de HMGB1
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de la boîte 1 du groupe de haute mobilité des cytokines pro-inflammatoires (HMGB1)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport aux valeurs initiales des concentrations systémiques d'IL-1B
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1 bêta (IL-1B)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport aux valeurs initiales des concentrations systémiques d'IL-10
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de la cytokine anti-inflammatoire interleukine-10 (IL-10)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement par rapport aux valeurs initiales des concentrations systémiques d'IL-1ra
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification de la concentration plasmatique de l'antagoniste des récepteurs anti-inflammatoires de l'interleukine-1 (IL-1ra)
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changement de la fréquence cardiaque par rapport à la ligne de base
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Modification de la fréquence cardiaque évaluée à l'aide d'un moniteur cardiaque
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Modification de la pression artérielle systolique évaluée à l'aide d'un monitorage cardiaque
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base de la pression artérielle diastolique
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Modification de la pression artérielle diastolique évaluée à l'aide d'un monitorage cardiaque
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport à la valeur de référence de la température corporelle
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Modification de la température corporelle mesurée à l'aide d'un thermomètre auriculaire
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base des scores de maux de tête mesurés à l'aide d'une échelle numérique
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement des scores de maux de tête mesurés à l'aide d'une échelle numérique allant de 0 (aucun mal de tête) à 10 (mal de tête le plus insupportable)
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport au départ des scores de nausée mesurés à l'aide d'une échelle numérique
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement des scores de nausée mesurés à l'aide d'une échelle numérique allant de 0 (pas de nausée) à 10 (nausée la plus insupportable)
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement par rapport à la ligne de base des scores de douleur dorsale mesurés à l'aide d'une échelle numérique
Délai: Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Changement des scores de douleur dorsale mesurés à l'aide d'une échelle numérique allant de 0 (pas de douleur dorsale) à 10 (douleur dorsale la plus insupportable)
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Avant l'administration et toutes les demi-heures jusqu'à 7,5 heures après l'administration
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification de l'expression cellulaire des microparticules sanguines
Délai: Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Changements dans les concentrations de microparticules totales (définies comme des particules de taille inférieure à 1 μm et colorées pour la lactadhérine) et de microparticules dérivées des plaquettes, des monocytes et de l'endothélium (co-coloration de la lactadhérine et, respectivement, du cluster de différenciation (CD)42A, CD14 et CD62E).
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Avant l'administration et 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 7 heures après l'administration
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Modification des marqueurs génétiques
Délai: Avant l'administration et 1, 2, 4, 7 heures après l'administration
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Modification des marqueurs génétiques mesurés à l'aide de l'analyse CAGE à partir d'échantillons de sang PAXGene
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Avant l'administration et 1, 2, 4, 7 heures après l'administration
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Modification de l'expression des marqueurs des cellules immunitaires
Délai: Avant l'administration et 1, 2, 3, 4, 7 heures après l'administration
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Modification de l'expression des marqueurs de sous-populations de cellules immunitaires à l'aide de la cytométrie en flux à partir de sang total congelé dans 10 % de diméthylsulfoxyde (DMSO)
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Avant l'administration et 1, 2, 3, 4, 7 heures après l'administration
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Modification des composés odorants
Délai: Avant et après l'administration
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Modification de l'abondance des composés odorants volatils analysés à l'aide de la spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse (GC-MS) à partir d'échantillons de tee-shirts et d'échantillons d'urine
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Avant et après l'administration
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Changements dans l'interaction sociale
Délai: Pendant toute la journée
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Modification des interactions sociales à l'aide de films de la journée d'étude et de badges sociométriques
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Pendant toute la journée
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Démarche
Délai: 2 heures après l'administration
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Analyse de la marche à l'aide de la caméra Kinect
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2 heures après l'administration
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Comportement d'évitement d'approche
Délai: 5 heures après l'administration
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Comportement d'évitement d'approche du corps entier face à des stimuli positifs/négatifs
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5 heures après l'administration
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Expression faciale de la maladie
Délai: Avant l'administration et 2 et 7,5 heures après
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Expression faciale de la maladie mesurée à l'aide de photos du sujet avec une expression faciale neutre
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Avant l'administration et 2 et 7,5 heures après
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Changement de couleur de peau
Délai: Avant l'administration et 1,2,3,4,5,7 heures après
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Modification de la mesure de la couleur de la peau à l'aide d'un spectrophotomètre
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Avant l'administration et 1,2,3,4,5,7 heures après
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Motivation mesurée à l'aide de la tâche Dépense d'effort pour récompenses (EEfRT)
Délai: 4 heures après l'administration
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Choix de tâche difficile (vs tâche facile) dans l'EEfRT
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4 heures après l'administration
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lasselin J, Petrovic P, Olsson MJ, Paues Goranson S, Lekander M, Jensen KB, Axelsson J. Sickness behavior is not all about the immune response: Possible roles of expectations and prediction errors in the worry of being sick. Brain Behav Immun. 2018 Nov;74:213-221. doi: 10.1016/j.bbi.2018.09.008. Epub 2018 Sep 11.
- Axelsson J, Sundelin T, Olsson MJ, Sorjonen K, Axelsson C, Lasselin J, Lekander M. Identification of acutely sick people and facial cues of sickness. Proc Biol Sci. 2018 Jan 10;285(1870):20172430. doi: 10.1098/rspb.2017.2430.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- LPS 2.0 - 2014/1946-31
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