Réponse à long terme aux sulfonylurées dans le diabète néonatal KCNJ11 (SuResponsKIR)

Le diabète sucré néonatal est une forme rare et monogénique de diabète survenant au cours des 6 à 9 premiers mois de la vie, caractérisée par une hyperglycémie nécessitant une insulinothérapie exogène. L'incidence estimée est de 1 pour 12 000 nouveau-nés. Bien que des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées des gènes IPF1 ou GCK aient été les premières causes génétiques de cette maladie à être identifiées, des mutations activatrices des sous-unités KIR6.2 et du récepteur 1 des sulfonylurées (SUR1) du canal K+ sensible à l'ATP pancréatique, codées pour par les gènes KCNJ11 et ABCC8, ont récemment été identifiées comme les principales causes de diabète néonatal transitoire et permanent. Dans la cellule bêta pancréatique normale, le métabolisme entraîne une augmentation de l'ATP cellulaire, qui se lie à KIR6.2. Le canal potassique se ferme ensuite et dépolarise donc la membrane en initiant la libération d'insuline via une entrée accrue de calcium. Inversement, une augmentation de l'ADP cellulaire agit sur SUR1 pour ouvrir le canal et empêcher la libération d'insuline. L'activation de mutations dans ces canaux réduit la sensibilité aux actions inhibitrices de l'ATP et augmente la sensibilité aux actions stimulantes de l'ADP. Cela fait que le canal K + sensible à l'ATP reste ouvert, même en présence de glucose, empêchant ainsi la libération d'insuline. Les sulfonylurées agissent par un mécanisme indépendant de l'ATP pour fermer ces canaux même lorsque des mutations sont présentes. Les sulfonylurées entraînent la libération d'insuline et ont donc été immédiatement envisagées et se sont révélées être une option de traitement potentielle dans le diabète néonatal causé par des mutations dans ces canaux. Le remplacement efficace du traitement à l'insuline par des sulfonylurées à forte dose s'est avéré efficace chez 90 % des patients présentant des mutations Kir6.2 et 85 % des patients présentant des mutations SUR1, ce qui a permis d'améliorer le contrôle glycémique.

Cet effet spectaculaire de la sulfonylurée est désormais le traitement standard mondial du diabète néonatal en raison d'une mutation dans KCNJ11 ou ABCC8. Il n'existe cependant aucune information sur l'utilisation à long terme des sulfonylurées chez les patients porteurs de mutations KCNJ11 ou ABCC8. Les investigateurs ont donc initié une étude prospective internationale multicentrique visant à inclure quelque 75 patients âgés à partir de 9 ans avec un diagnostic génétique de diabète dû à une mutation du gène KCNJ11 identifiée par séquençage à Bergen en Norvège ; Exeter, Royaume-Uni ; Paris, France ou Rome, Italie. La plupart des patients ont été référés en raison de leur adhésion à la Société internationale du diabète pédiatrique et adolescent. Tous les patients ont tenté de passer d'un traitement par insuline à une dose suffisante de sulfonylurées. Aucun autre critère de sélection n'a été appliqué et tous les patients ont été inclus lorsqu'il y avait des données sur les résultats après la tentative de transfert. La période d'observation était d'au moins 9 ans après le début des sulfonylurées chez tous les patients. L'étude est menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients participants, avec le consentement parental donné au nom des enfants.