Risposta alla sulfonilurea a lungo termine nel diabete neonatale KCNJ11 (SuResponsKIR)

Il diabete mellito neonatale è una rara forma monogenica di diabete che si manifesta durante i primi 6-9 mesi di vita caratterizzata da iperglicemia che richiede terapia insulinica esogena. L'incidenza stimata è di 1 su 12000 nati. Sebbene mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nei geni IPF1 o GCK siano state le prime cause genetiche ad essere identificate di questa malattia, mutazioni attivanti nelle subunità del recettore 1 della sulfonilurea KIR6.2 (SUR1) del canale K+ sensibile all'ATP pancreatico, codificate per dai geni KCNJ11 e ABCC8, sono stati recentemente identificati come le principali cause di diabete neonatale sia transitorio che permanente. Nella normale cellula beta pancreatica, il metabolismo provoca un aumento dell'ATP cellulare, che si lega a KIR6.2. Il canale del potassio successivamente si chiude e quindi depolarizza la membrana che avvia il rilascio di insulina attraverso l'aumento dell'ingresso di calcio. Al contrario, un aumento dell'ADP cellulare agisce su SUR1 per aprire il canale e prevenire il rilascio di insulina. L'attivazione di mutazioni in questi canali riduce la sensibilità alle azioni inibitorie dell'ATP e aumenta la sensibilità alle azioni stimolatrici dell'ADP. Ciò fa sì che il canale K+ sensibile all'ATP rimanga aperto, anche in presenza di glucosio, impedendo quindi il rilascio di insulina. Le sulfoniluree agiscono mediante un meccanismo indipendente dall'ATP per chiudere questi canali anche in presenza di mutazioni. Le sulfoniluree provocano il rilascio di insulina e sono state quindi immediatamente prese in considerazione e si sono dimostrate una potenziale opzione terapeutica nel diabete neonatale causato da mutazioni in questi canali. L'efficace sostituzione del trattamento insulinico con sulfoniluree ad alto dosaggio ha dimostrato di avere successo nel 90% dei pazienti con mutazioni Kir6.2 e nell'85% dei pazienti con mutazioni SUR1, con conseguente miglioramento del controllo glicemico.

Questo drammatico effetto della sulfanilurea è ora un trattamento standard in tutto il mondo nel diabete neonatale a causa di una mutazione in KCNJ11 o ABCC8. Tuttavia, non ci sono informazioni sull'uso a lungo termine della sulfanilurea in pazienti con mutazioni KCNJ11 o ABCC8. I ricercatori hanno quindi avviato uno studio prospettico internazionale, multicentrico con l'obiettivo di includere circa 75 pazienti di età superiore ai 9 anni con una diagnosi genetica di diabete dovuta a una mutazione del gene KCNJ11 identificata mediante sequenziamento a Bergen, in Norvegia; Exeter, Regno Unito; Parigi, Francia o Roma, Italia. La maggior parte dei pazienti è stata indirizzata in base all'appartenenza alla International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Tutti i pazienti hanno tentato di passare dal trattamento con insulina a una dose sufficiente di sulfoniluree. Non sono stati applicati altri criteri di selezione e tutti i pazienti sono stati inclusi quando c'erano dati sugli esiti dopo il tentativo di trasferimento. Il periodo di osservazione è stato di almeno 9 anni dopo l'inizio delle sulfoniluree in tutti i pazienti. Lo studio è condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti partecipanti, con il consenso dei genitori dato a nome dei bambini.