Долгосрочный ответ сульфонилмочевины при неонатальном диабете KCNJ11 (SuResponsKIR)

Неонатальный сахарный диабет — редкая моногенная форма диабета, возникающая в первые 6–9 мес жизни и характеризующаяся гипергликемией, требующая терапии экзогенным инсулином. Расчетная заболеваемость составляет 1 случай на 12 000 новорожденных. Хотя гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в генах IPF1 или GCK были первыми выявленными генетическими причинами этого заболевания, активирующие мутации в субъединицах KIR6.2 и рецептора 1 сульфонилмочевины (SUR1) панкреатического АТФ-чувствительного К+-канала, кодируемые для генами KCNJ11 и ABCC8 недавно были идентифицированы как основные причины как преходящего, так и постоянного неонатального диабета. В нормальных бета-клетках поджелудочной железы метаболизм приводит к увеличению клеточного АТФ, который связывается с KIR6.2. Калиевый канал впоследствии закрывается и, следовательно, деполяризует мембрану, инициируя высвобождение инсулина за счет увеличения входа кальция. И наоборот, повышенный клеточный АДФ действует на SUR1, открывая канал и предотвращая высвобождение инсулина. Активирующие мутации в этих каналах снижают чувствительность к ингибирующим действиям АТФ и повышают чувствительность к стимулирующим действиям АДФ. Это приводит к тому, что АТФ-чувствительный К+-канал остается открытым даже в присутствии глюкозы, что препятствует высвобождению инсулина. Сульфонилмочевины действуют по АТФ-независимому механизму, закрывая эти каналы даже при наличии мутаций. Препараты сульфонилмочевины приводят к высвобождению инсулина, поэтому сразу же были рассмотрены и показаны как потенциальный вариант лечения неонатального диабета, вызванного мутациями в этих каналах. Было показано, что эффективная замена лечения инсулином высокими дозами сульфонилмочевины оказалась успешной у 90% пациентов с мутациями Kir6.2 и 85% пациентов с мутациями SUR1, что привело к улучшению гликемического контроля.

Этот драматический эффект сульфонилмочевины в настоящее время является стандартным во всем мире лечением неонатального диабета из-за мутации либо в KCNJ11, либо в ABCC8. Однако информации о длительном применении сульфонилмочевины у пациентов с мутациями KCNJ11 или ABCC8 пока нет. Поэтому исследователи инициировали международное многоцентровое проспективное исследование, целью которого является включение около 75 пациентов в возрасте от 9 лет с генетическим диагнозом диабета из-за мутации гена KCNJ11, идентифицированной секвенированием в Бергене, Норвегия; Эксетер, Великобритания; Париж, Франция или Рим, Италия. Большинство пациентов были направлены на основании членства в Международном обществе детского и подросткового диабета. У всех больных предпринимались попытки перевода с лечения инсулином на достаточную дозу сульфонилмочевины. Никакие другие критерии отбора не применялись, и все пациенты были включены, если были данные об исходах после попытки перевода. Период наблюдения составил не менее 9 лет после начала приема препаратов сульфонилмочевины у всех пациентов. Исследование проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией, и от всех участвующих пациентов получено информированное согласие, при этом согласие родителей дается от имени детей.