Dlouhodobá odezva na sulfonylmočovinu u novorozeneckého diabetu KCNJ11 (SuResponsKIR)

Neonatální diabetes mellitus je vzácná, monogenní forma diabetu vyskytující se během prvních 6-9 měsíců života charakterizovaná hyperglykémií vyžadující exogenní inzulínovou terapii. Odhadovaný výskyt je 1 na 12 000 novorozenců. Ačkoli homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v genech IPF1 nebo GCK byly prvními genetickými příčinami tohoto onemocnění, které byly identifikovány, aktivační mutace v podjednotkách KIR6.2 a sulfonylmočovinového receptoru 1 (SUR1) pankreatického ATP-senzitivního K+ kanálu, kódované pro geny KCNJ11 a ABCC8, byly nedávno identifikovány jako hlavní příčiny jak přechodného, ​​tak trvalého novorozeneckého diabetu. V normálních pankreatických beta-buňkách má metabolismus za následek zvýšení buněčného ATP, který se váže na KIR6.2. Draslíkový kanál se následně uzavře, a tím depolarizuje membránu a iniciuje uvolňování inzulínu prostřednictvím zvýšeného vstupu vápníku. Naopak zvýšený buněčný ADP působí na SUR1, aby otevřel kanál a zabránil uvolňování inzulínu. Aktivace mutací v těchto kanálech snižuje citlivost na inhibiční působení ATP a zvyšuje citlivost na stimulační působení ADP. To způsobí, že ATP-senzitivní K+ kanál zůstane otevřený, dokonce i v přítomnosti glukózy, čímž se zabrání uvolňování inzulínu. Sulfonylmočoviny působí mechanismem nezávislým na ATP k uzavření těchto kanálů, i když jsou přítomny mutace. Deriváty sulfonylmočoviny vedou k uvolňování inzulinu, a proto byly okamžitě zváženy a ukázaly se jako potenciální léčebná možnost u novorozeneckého diabetu způsobeného mutacemi v těchto kanálech. Účinná náhrada inzulínové léčby vysokými dávkami sulfonylurey se ukázala jako úspěšná u 90 % pacientů s mutacemi Kir6.2 au 85 % pacientů s mutacemi SUR1, což vedlo ke zlepšení kontroly glykémie.

Tento dramatický účinek sulfonylmočoviny je nyní standardní celosvětovou léčbou novorozeneckého diabetu v důsledku mutace buď KCNJ11 nebo ABCC8. Zatím však neexistují žádné informace o dlouhodobém užívání sulfonylurey u pacientů s mutacemi KCNJ11 nebo ABCC8. Výzkumníci proto zahájili mezinárodní, multicentrickou, prospektivní studii, jejímž cílem je zahrnout přibližně 75 pacientů ve věku od 9 let s genetickou diagnózou diabetu v důsledku mutace genu KCNJ11 identifikované sekvenováním v norském Bergenu; Exeter, Spojené království; Paříž, Francie nebo Řím, Itálie. Většina pacientů byla doporučena na základě členství v International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Všichni pacienti se pokusili přejít z léčby inzulínem na dostatečnou dávku derivátů sulfonylurey. Nebyla uplatněna žádná další výběrová kritéria a byli zahrnuti všichni pacienti, když existovala výsledná data po pokusu o převod. Doba sledování byla u všech pacientů alespoň 9 let po zahájení léčby sulfonylureou. Studie se provádí v souladu s Helsinskou deklarací a od všech zúčastněných pacientů byl získán informovaný souhlas se souhlasem rodičů uděleným jménem dětí.