Sulfonylureumrespons op lange termijn bij neonatale diabetes KCNJ11 (SuResponsKIR)

Neonatale diabetes mellitus is een zeldzame, monogene vorm van diabetes die optreedt tijdens de eerste 6-9 maanden van het leven en wordt gekenmerkt door hyperglycemie die exogene insulinetherapie vereist. De geschatte incidentie is 1 op de 12.000 pasgeborenen. Hoewel homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in de genen IPF1 of GCK de eerste genetische oorzaken van deze ziekte waren die werden geïdentificeerd, activeren mutaties in de KIR6.2- en sulfonylureumreceptor 1 (SUR1)-subeenheden van het pancreas-ATP-gevoelige K+-kanaal, gecodeerd voor door de genen KCNJ11 en ABCC8, zijn onlangs geïdentificeerd als de belangrijkste oorzaken van zowel voorbijgaande als permanente neonatale diabetes. In de normale bètacel van de alvleesklier resulteert metabolisme in verhoogd cellulair ATP, dat bindt aan KIR6.2. Het kaliumkanaal sluit vervolgens en depolariseert dus het membraan, waardoor insulineafgifte wordt geïnitieerd via verhoogde calciuminvoer. Omgekeerd werkt verhoogde cellulaire ADP op SUR1 om het kanaal te openen en insulineafgifte te voorkomen. Het activeren van mutaties in deze kanalen vermindert de gevoeligheid voor de remmende werking van ATP en verhoogt de gevoeligheid voor de stimulerende werking van ADP. Dit zorgt ervoor dat het ATP-gevoelige K+-kanaal open blijft, zelfs in de aanwezigheid van glucose, waardoor insulineafgifte wordt voorkomen. Sulfonylurea werken door een ATP-onafhankelijk mechanisme om deze kanalen te sluiten, zelfs als er mutaties aanwezig zijn. Sulfonylurea resulteren in insulineafgifte en werden daarom onmiddellijk overwogen en bleken een potentiële behandelingsoptie te zijn bij neonatale diabetes veroorzaakt door mutaties in deze kanalen. De effectieve vervanging van insulinebehandeling door hooggedoseerde sulfonylureumderivaten is succesvol gebleken bij 90% van de patiënten met Kir6.2-mutaties en bij 85% van de patiënten met SUR1-mutaties, wat resulteert in verbeterde glykemische controle.

Dit dramatische effect van sulfonylureum is nu wereldwijd de standaardbehandeling bij neonatale diabetes vanwege een mutatie in KCNJ11 of ABCC8. Er is echter nog lang geen informatie over langdurig gebruik van sulfonylureum bij patiënten met KCNJ11- of ABCC8-mutaties. De onderzoekers hebben daarom een ​​internationale, multicenter, prospectieve studie geïnitieerd met als doel ongeveer 75 patiënten vanaf 9 jaar te includeren met een genetische diagnose van diabetes als gevolg van een KCNJ11-genmutatie geïdentificeerd door sequencing in Bergen, Noorwegen; Exeter, VK; Parijs, Frankrijk of Rome, Italië. De meeste patiënten werden verwezen op basis van lidmaatschap van de International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Alle patiënten probeerden over te schakelen van een behandeling met insuline naar een voldoende dosis sulfonylureumderivaten. Er werden geen andere selectiecriteria toegepast en alle patiënten werden opgenomen toen er resultaatgegevens beschikbaar waren na de poging tot overdracht. De observatieperiode was bij alle patiënten ten minste 9 jaar na het starten met sulfonylureumderivaten. De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en er is geïnformeerde toestemming verkregen van alle deelnemende patiënten, met toestemming van de ouders namens kinderen.