Długoterminowa odpowiedź sulfonylomocznika w cukrzycy noworodków KCNJ11 (SuResponsKIR)

Cukrzyca noworodkowa jest rzadką, monogenową postacią cukrzycy występującą w pierwszych 6-9 miesiącach życia, charakteryzującą się hiperglikemią wymagającą insulinoterapii egzogennej. Szacunkowa częstość występowania wynosi 1 na 12 000 noworodków. Chociaż homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w genach IPF1 lub GCK były pierwszymi zidentyfikowanymi genetycznymi przyczynami tej choroby, aktywujące mutacje w podjednostkach KIR6.2 i receptora sulfonylomocznika 1 (SUR1) trzustkowego wrażliwego na ATP kanału K +, zakodowanego dla przez geny KCNJ11 i ABCC8, zostały ostatnio zidentyfikowane jako główne przyczyny zarówno przejściowej, jak i trwałej cukrzycy noworodków. W normalnych komórkach beta trzustki metabolizm powoduje zwiększenie komórkowego ATP, który wiąże się z KIR6.2. Następnie kanał potasowy zamyka się, a tym samym depolaryzuje błonę, inicjując uwalnianie insuliny poprzez zwiększone napływ wapnia. I odwrotnie, zwiększone komórkowe ADP działa na SUR1, aby otworzyć kanał i zapobiec uwalnianiu insuliny. Aktywacja mutacji w tych kanałach zmniejsza wrażliwość na hamujące działanie ATP i zwiększa wrażliwość na stymulujące działanie ADP. Powoduje to, że wrażliwy na ATP kanał K+ pozostaje otwarty, nawet w obecności glukozy, zapobiegając w ten sposób uwalnianiu insuliny. Sulfonylomoczniki działają poprzez mechanizm niezależny od ATP, zamykając te kanały nawet w przypadku obecności mutacji. Sulfonylomoczniki powodują uwalnianie insuliny i dlatego zostały natychmiast rozważone i wykazano, że są potencjalną opcją leczenia cukrzycy noworodkowej spowodowanej mutacjami w tych kanałach. Skuteczne zastąpienie leczenia insuliną dużymi dawkami sulfonylomocznika okazało się skuteczne u 90% pacjentów z mutacjami Kir6.2 i 85% pacjentów z mutacjami SUR1, co skutkowało poprawą kontroli glikemii.

Ten dramatyczny efekt sulfonylomocznika jest obecnie standardem na całym świecie w leczeniu cukrzycy noworodków z powodu mutacji w KCNJ11 lub ABCC8. Brak jest jednak jak dotąd informacji na temat długotrwałego stosowania sulfonylomocznika u pacjentów z mutacjami KCNJ11 lub ABCC8. W związku z tym badacze zainicjowali międzynarodowe, wieloośrodkowe, prospektywne badanie, którego celem jest włączenie około 75 pacjentów w wieku od 9 lat z genetyczną diagnozą cukrzycy spowodowaną mutacją genu KCNJ11 zidentyfikowaną przez sekwencjonowanie w Bergen w Norwegii; Exeter, Wielka Brytania; Paryż we Francji lub Rzym we Włoszech. Większość pacjentów była kierowana na podstawie członkostwa w International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Wszyscy pacjenci podjęli próbę przejścia od leczenia insuliną do wystarczającej dawki pochodnych sulfonylomocznika. Nie zastosowano żadnych innych kryteriów selekcji, a wszyscy pacjenci zostali włączeni, gdy po próbie przeniesienia pojawiły się dane dotyczące wyników. Okres obserwacji wynosił co najmniej 9 lat od rozpoczęcia leczenia pochodnymi sulfonylomocznika u wszystkich pacjentów. Badanie jest prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, a od wszystkich uczestniczących pacjentów uzyskano świadomą zgodę, w imieniu dzieci wyrażono zgodę rodziców.