Långsiktigt sulfonureidsvar vid KCNJ11 neonatal diabetes (SuResponsKIR)

Neonatal diabetes mellitus är en sällsynt, monogen form av diabetes som inträffar under de första 6-9 levnadsmånaderna kännetecknad av hyperglykemi som kräver exogen insulinbehandling. Den uppskattade incidensen är 1 av 12 000 nyfödda. Även om homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i generna IPF1 eller GCK var de första genetiska orsakerna till denna sjukdom som identifierades, aktiverade mutationer i KIR6.2 och sulfonylureareceptor 1 (SUR1) subenheter i den pankreatiska ATP-känsliga K+-kanalen, kodade för av generna KCNJ11 och ABCC8, har nyligen identifierats som de främsta orsakerna till både övergående och permanent neonatal diabetes. I den normala betacellen i bukspottkörteln resulterar metabolismen i ökad cellulär ATP, som binder till KIR6.2. Kaliumkanalen stängs därefter och depolariserar sålunda membranet och initierar insulinfrisättning via ökat kalciuminträde. Omvänt verkar ökad cellulär ADP på ​​SUR1 för att öppna kanalen och förhindra insulinfrisättning. Aktivering av mutationer i dessa kanaler minskar känsligheten för de hämmande effekterna av ATP och ökar känsligheten för de stimulerande effekterna av ADP. Detta gör att den ATP-känsliga K+-kanalen förblir öppen, även i närvaro av glukos, vilket förhindrar insulinfrisättning. Sulfonylurea verkar genom en ATP-oberoende mekanism för att stänga dessa kanaler även när mutationer är närvarande. Sulfonylurea leder till insulinfrisättning och övervägdes därför omedelbart och visade sig vara ett potentiellt behandlingsalternativ vid neonatal diabetes orsakad av mutationer i dessa kanaler. Effektiv ersättning av insulinbehandling med högdos sulfonylurea har visat sig vara framgångsrik hos 90 % av patienterna med Kir6.2-mutationer och 85 % av patienterna med SUR1-mutationer, vilket resulterar i förbättrad glykemisk kontroll.

Denna dramatiska effekt av sulfonylurea är nu standard, världsomspännande behandling vid neonatal diabetes på grund av en mutation i antingen KCNJ11 eller ABCC8. Det finns dock hittills ingen information om långtidsanvändning av sulfonylurea hos patienter med KCNJ11- eller ABCC8-mutationer. Utredarna har därför initierat en internationell, multicenter, prospektiv studie som syftar till att inkludera cirka 75 patienter i åldern från 9 år med en genetisk diagnos av diabetes på grund av en KCNJ11-genmutation identifierad genom sekvensering i Bergen, Norge; Exeter, U.K.; Paris, Frankrike eller Rom, Italien. De flesta patienter remitterades på grund av medlemskap i International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Alla patienter försökte gå över från behandling med insulin till en tillräcklig dos av sulfonylureider. Inga andra urvalskriterier tillämpades, och alla patienter inkluderades när det fanns resultatdata efter försöket att överföra. Observationsperioden var minst 9 år efter påbörjad sulfonylurea hos alla patienter. Studien genomförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen och informerat samtycke har erhållits från alla deltagande patienter, med föräldrarnas samtycke för barns räkning.