Langsiktig sulfonylurearespons ved KCNJ11 neonatal diabetes (SuResponsKIR)

Neonatal diabetes mellitus er en sjelden, monogen form for diabetes som forekommer i løpet av de første 6-9 levemånedene preget av hyperglykemi som krever eksogen insulinbehandling. Den estimerte forekomsten er 1 per 12000 nyfødte. Selv om homozygote eller sammensatte heterozygote mutasjoner i genene IPF1 eller GCK var de første genetiske årsakene til denne sykdommen som ble identifisert, aktiverende mutasjoner i KIR6.2 og sulfonylurea reseptor 1 (SUR1) underenhetene i den pankreas ATP-sensitive K+ kanalen, kodet for av genene KCNJ11 og ABCC8, har nylig blitt identifisert som hovedårsakene til både forbigående og permanent neonatal diabetes. I den normale beta-cellen i bukspyttkjertelen resulterer metabolisme i økt cellulær ATP, som binder seg til KIR6.2. Kaliumkanalen lukkes deretter og depolariserer følgelig membranen og initierer insulinfrigjøring via økt kalsiuminntrengning. Omvendt virker økt cellulær ADP på ​​SUR1 for å åpne kanalen og forhindre insulinfrigjøring. Aktivering av mutasjoner i disse kanalene reduserer følsomheten for de hemmende virkningene til ATP og øker følsomheten for de stimulerende virkningene til ADP. Dette fører til at den ATP-sensitive K+-kanalen forblir åpen, selv i nærvær av glukose, og forhindrer derfor insulinfrigjøring. Sulfonylurea virker ved en ATP-uavhengig mekanisme for å lukke disse kanalene selv når mutasjoner er tilstede. Sulfonylurea resulterer i insulinfrigjøring og ble derfor umiddelbart vurdert og viste seg å være et potensielt behandlingsalternativ ved neonatal diabetes forårsaket av mutasjoner i disse kanalene. Effektiv erstatning av insulinbehandling med høydose sulfonylurea har vist seg å være vellykket hos 90 % av pasientene med Kir6.2-mutasjoner og 85 % av pasientene med SUR1-mutasjoner, noe som resulterer i forbedret glykemisk kontroll.

Denne dramatiske effekten av sulfonylurea er nå standard, verdensomspennende behandling ved neonatal diabetes på grunn av en mutasjon i enten KCNJ11 eller ABCC8. Det er imidlertid foreløpig ingen informasjon om langtidsbruk av sulfonylurea hos pasienter med KCNJ11- eller ABCC8-mutasjoner. Etterforskerne har derfor igangsatt en internasjonal, multisenter, prospektiv studie som tar sikte på å inkludere rundt 75 pasienter i alderen fra 9 år med en genetisk diagnose av diabetes på grunn av en KCNJ11-genmutasjon identifisert ved sekvensering i Bergen, Norge; Exeter, U.K.; Paris, Frankrike eller Roma, Italia. De fleste pasientene ble henvist basert på medlemskap i International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Alle pasientene forsøkte å gå over fra behandling med insulin til en tilstrekkelig dose sulfonylurea. Ingen andre seleksjonskriterier ble brukt, og alle pasienter ble inkludert når det var utfallsdata etter overføringsforsøket. Observasjonsperioden var minst 9 år etter oppstart av sulfonylurea hos alle pasienter. Studien er utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og informert samtykke er innhentet fra alle deltakende pasienter, med samtykke fra foreldre gitt på vegne av barn.