Étude de l'innocuité et de l'efficacité du BZ019 dans le lymphome à grandes cellules B (R/R)

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage ;

• Âge ≥ 18 ans sujets atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, uniquement de type DLBCL non spécifique, lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, lymphome folliculaire transformé lymphome à grandes cellules B, lymphome à cellules B avancé avec MYC et BCL2 et/ ou réarrangement BCL6, lymphome à cellules B avancé de type non spécifique. La définition du réfractaire est la suivante :

  • aucune réponse au dernier traitement, y compris : la meilleure réponse au dernier traitement est la progression de la maladie (PD), ou la meilleure réponse au dernier plan de traitement est la stabilité de la maladie (SD) et le temps d'entretien n'est pas supérieur à 6 mois après la dernière administration ;
  • ou non adapté à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT), ou réfractaire à l'ASCT, y compris : progression de la maladie après ASCT ou récidive dans les ≤ 12 mois (la récidive doit être confirmée par biopsie), ou s'il reçoit un traitement curatif après ASCT, le sujet doit avoir aucune réaction ou récidive après le dernier traitement.

• Les sujets doivent avoir reçu un traitement adéquat avant et avoir reçu au moins 2 lignes de traitement ou une rechute ou une progression après une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, et les antécédents de traitement comprennent au moins :

  • Traitement par anticorps monoclonal CD20 (Rituximab) sauf CD20 négatif ;
  • un régime de chimiothérapie contenant des anthracyclines.
• Selon les recommandations d'évaluation préliminaire, de stadification et d'évaluation de la réponse pour les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens (édition 2014), au moins une lésion mesurable a été trouvée au cours de la période de dépistage.
• Espérance de vie ≥12 semaines.
• Le score de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est de 0 ou 1 .

• Fonction organique adéquate :

  • Fonction rénale définie comme : une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 ;
  • Fonction hépatique définie comme : alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 x LSN ; bilirubine ≤ 2,0 mg/dl, à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ; les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN ;
  • Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls > 91 % à l'air ambiant.
• Stable sur le plan hémodynamique et fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 50 %, confirmée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide multigated (MUGA).

• Aucune transfusion sanguine dans la semaine précédant la signature du consentement éclairé, une réserve de moelle osseuse suffisante est disponible, définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/μl ;
  • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ 500/μl ;
  • Plaquettes ≥ 50000/μl ;
  • Hémoglobine > 8,0 g/dl, pour les patients présentant une invasion de la moelle osseuse, une hémoglobine > 6,0 g/dl peut être considérée dans le groupe.
• Doit avoir un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées accepté pour la fabrication.

• Si le patient utilise les médicaments suivants, les conditions suivantes doivent être remplies :

  • glucocorticoïdes : La dose de traitement des glucocorticoïdes doit être arrêtée 72 heures avant la perfusion de BZ019. Cependant, les glucocorticoïdes à dose alternative physiologique sont autorisés : prednisone ou son équivalent ≤ 15 mg/jour ;
  • Immunosuppression : Tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant l'inscription ;
  • Traitements antiprolifératifs autres que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les deux semaines suivant la perfusion
  • Utilisation d'anticorps, y compris un traitement anti-CD20 dans les 4 semaines précédant la perfusion ou 5 demi-vies de l'anticorps respecté, selon la plus longue
  • La prophylaxie des maladies du SNC doit être arrêtée > 1 semaine avant la perfusion de BZ019 (par ex. méthotrexate intrathécal)
• Les femmes en âge de procréer et tous les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces jusqu'à ce que BZ019 ne soit plus présent dans le corps (détecté par PCR).

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu un traitement anti-CD45, anti-CD19 ou anti-CD3 ;
• Les patients qui ont déjà reçu une thérapie cellulaire T adoptive ou des produits de thérapie génique, y compris la thérapie CAR-T ;
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par malignité ou atteinte secondaire du SNC
• Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC telle que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou une maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• GCSH allogénique préalable.
• Chimiothérapie autre que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les 2 semaines suivant la perfusion.
• Médicament expérimental dans les 30 derniers jours précédant le dépistage.
• Radiothérapie antérieure dans les 6 semaines suivant la perfusion.
• Patients ayant une hépatite B positive (HBsAg et/ou HBcAb positifs, sauf ceux ayant des anticorps de surface seuls positifs) ou des marqueurs sérologiques de l'hépatite C ;
• Patients séropositifs pour le VIH ou positifs pour Treponema pallidum.
• Les patients atteints d'une infection bactérienne, virale ou fongique active incontrôlable ou menaçant le pronostic vital (par ex. hémoculture positive ≤ 72 heures avant la perfusion) ;
• Patients souffrant d'angor instable et/ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, ou patients atteints d'autres maladies graves ou incontrôlables (telles que des maladies respiratoires, cardiaques, hépatiques ou rénales instables ou non compensées) pendant le dépistage ;

• Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude
  • Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
• Patients souffrant d'arythmie non contrôlée.
• Patients sous traitement anticoagulant oral dans la semaine précédant la perfusion de BZ019.
• Les patients atteints de troubles neurologiques auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex. Syndrome de Guillain Barre, Sclérose Latérale Amyptrophique)
• D'autres inclusions/exclusions liées au protocole peuvent s'appliquer.