Étude exploratoire des lymphocytes T récepteurs de l'antigène chimérique ciblés CD19 (BZ019) pour le lymphome à cellules B récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage

2. Âge ≥ 18 ans sujets atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, y compris : DLBCL, NOS, lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6, lymphome à cellules B transformé, lymphome à cellules B médiastinal primaire (PMBCL).

   • Pas de réponse pour la dernière chimiothérapie :

     • Maladie évolutive après la dernière chimiothérapie ou
     • Maladie stable après la dernière chimiothérapie, et le temps d'entretien pour une maladie stable n'était pas supérieur à 6 mois après la dernière dose.

   • Soit avoir échoué à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT), soit être inéligible ou ne pas consentir à l'ASCT

     • Maladie réfractaire après ASCT ou maladie en rechute dans les 12 mois suivant la dernière ASCT (confirmée histologiquement) ou
     • Aucune réponse ou rechute de la maladie pour le dernier traitement après ASCT.

3. Les sujets doivent recevoir un traitement adéquat, comprenant au moins :

   • Traité par anticorps monoclonal CD20 (Rituximab) sauf CD20 négatif.
   • Chimiothérapie incluant anthracycline
4. Maladie mesurable au moment de l'inscription selon les critères de réponse révisés du groupe de travail international pour le lymphome malin.
5. Espérance de vie ≥12 semaines
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) qui est de 0 ou 1 au moment du dépistage.

7. Fonction organique adéquate :

   • Fonction rénale définie comme :

     • Une créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou
     • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2

   • Fonction hépatique définie comme :

     • Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 5 fois la LSN pour l'âge
     • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ; les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
   • Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls > 91 % à l'air ambiant
8. Stable sur le plan hémodynamique et fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou angiographie par radionucléide multigated (MUGA)

9. Réserve de moelle osseuse adéquate sans transfusion définie comme :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1000/μL
   • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ 300/μL
   • Plaquettes ≥ 50000/μL
   • Hémoglobine > 8,0 g/dl
10. Doit avoir un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées accepté pour la fabrication.

11. Les médicaments suivants sont exclus :

    • Stéroïdes : Les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion de BZ019. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 6 - 12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent
    • Immunosuppression : Tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant l'inscription
    • Traitements antiprolifératifs autres que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les deux semaines suivant la perfusion
    • Utilisation d'anticorps, y compris un traitement anti-CD20 dans les 4 semaines précédant la perfusion ou 5 demi-vies de l'anticorps respecté, selon la plus longue
    • La prophylaxie des maladies du SNC doit être arrêtée > 1 semaine avant la perfusion de BZ019 (par ex. méthotrexate intrathécal)
12. Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et tous les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant au moins 12 mois après la perfusion de BZ019 et jusqu'à ce que les cellules CAR T ne soient plus présentes par PCR sur deux tests consécutifs

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec tout traitement antérieur anti-CD19/anti-CD3, ou tout autre traitement anti-CD19
2. Le traitement avec tout produit de thérapie génique antérieur comprend la thérapie cellulaire CAR-T.
3. Atteinte active du système nerveux central (SNC) par malignité ou atteinte secondaire du SNC
4. Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC telle que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou une maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
5. GCSH allogénique antérieure
6. Éligible et consentant à ASCT
7. Chimiothérapie autre que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les 2 semaines suivant la perfusion
8. Médicament expérimental dans les 30 derniers jours avant le dépistage
9. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant la perfusion
10. Réplication active ou infection antérieure par l'hépatite B ou l'hépatite C active (ARN du VHC positif)
11. Patients séropositifs
12. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée menaçant le pronostic vital (par ex. hémoculture positive ≤ 72 heures avant la perfusion)
13. Angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage

14. Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude
    • Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans
15. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
16. Arythmie cardiaque non contrôlée par une prise en charge médicale
17. Patients sous traitement anticoagulant oral dans la semaine précédant la perfusion de BZ019.
18. Traitement antérieur avec une thérapie cellulaire T adoptive
19. Les patients atteints de troubles neurologiques auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex. Syndrome de Guillain Barre, Sclérose Latérale Amyotrophique)
20. D'autres inclusions/exclusions liées au protocole peuvent s'appliquer.