Essai d'escalade de dose de BNT152 + 153 chez des patients atteints de cancer

Critère d'intégration:

• Tumeur solide histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique (stade IV) ou non résécable et pour laquelle il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou patient qui n'est pas candidat à un tel traitement disponible. S'il n'y a pas de contre-indication, les patients doivent avoir épuisé toutes les thérapies standard de soins (SoC) avant d'entrer dans l'essai.
• Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST1.1.
• Homme et femme âgés de ≥ 18 ans.
• Avant toute évaluation ou procédure liée à l'essai, doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'essai et qu'il est disposé à participer à l'essai.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Fonction de coagulation adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  1. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) ; sauf sous anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique),
  2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf sous anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique).

• Fonction hématologique adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  1. Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L (le patient ne peut pas utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) pour atteindre ces niveaux de numération leucocytaire et absolue des neutrophiles)
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L
  4. Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL

• Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage, déterminée par :

  1. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 2,0 mg/dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu ou de métastases hépatiques)
  2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 3 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques.
• Fonction rénale adéquate au moment du dépistage, déterminée par : Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 45 mL/min/1,73 m^2 - selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), exprimée en une seule équation : GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1.209 × 0,993^Âge × 1,018 [si femme] × 1,159 [si noir] ; Scr est la créatinine sérique (mg/dL), κ est 0,7 pour les femmes et 0,9 pour les hommes, α est -0,329 pour les femmes et -0,411 pour les hommes, min indique le minimum de Scr/κ ou 1, et max indique le maximum de Scr /κ ou 1. Pour les dosages de créatinine utilisant des méthodes traçables à la spectrométrie de masse à dilution isotopique (IDMS), des matériaux de référence certifiés par le National Institute of Standards and Technology (NIST) ont été attribués (Levey et al. 2009).
• Capable et disposé à se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux restrictions de style de vie et aux autres exigences de l'essai.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test/une valeur sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) négative lors du dépistage. Les patientes ménopausées ou stérilisées définitivement peuvent être considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif.
• WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de BNT152 ou BNT153. Les méthodes contraceptives sont considérées comme très efficaces si elles ont un taux d'échec inférieur à 1 % par an, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.
• WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant toute la durée de l'essai, jusqu'à 6 mois après le dernier traitement BNT152 ou BNT153.
• Un homme qui est sexuellement actif avec un WOCBP et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, soit un partenaire avec une cape occlusive (diaphragme ou cervicale). /bouchons) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, et tous les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de BNT152 ou BNT153.
• Pour l'inscription dans les cohortes de biomarqueurs uniquement : dans des sites sélectionnés uniquement : lors de l'inscription, les patients doivent accepter d'avoir une biopsie pré-dose (ligne de base) et au moins une lésion jugée accessible par l'investigateur qui est différente de la lésion cible. Les patients doivent également accepter au moins une biopsie pendant le traitement (de préférence C2D5-12) de la même lésion tumorale.

Critère d'exclusion:

Traitement antérieur et concomitant :

• Utilisation de tout produit ou dispositif médical expérimental dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose du traitement d'essai.
• A reçu : une radiothérapie, une chimiothérapie ou des agents à ciblage moléculaire ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) suivant le début du traitement d'essai ; immunothérapie/anticorps monoclonaux dans les 3 semaines suivant le début du traitement d'essai ; nitrosourée, conjugués anticorps-médicament ou isotopes radioactifs dans les 6 semaines suivant le début du traitement d'essai.
• Participation continue à la phase de traitement actif d'un essai clinique interventionnel.
• Reçoit une thérapie stéroïdienne systémique (orale ou IV) simultanée> 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent physiologique pour une affection sous-jacente.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.
• Infection en cours ou active nécessitant un traitement IV avec un traitement anti-infectieux qui a été administré moins de 2 semaines avant la première dose du traitement d'essai.
• A des effets secondaires de toute thérapie ou procédure antérieure pour toute condition médicale non récupérée au grade NCI CTCAE v.5 ≤ 1. Remarque : la neuropathie périphérique de grade ≤ 2 est autorisée ; l'alopécie de n'importe quel grade est autorisée.

Les conditions médicales:

• Preuve actuelle de métastases cérébrales ou leptoméningées nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les patients présentant des métastases cérébrales connues peuvent être éligibles s'ils :

  1. a subi une radiothérapie, une chirurgie ou une chirurgie stéréotaxique pour les métastases cérébrales,
  2. ne présentez aucun symptôme neurologique (hors neuropathie de grade ≤ 2),
  3. avoir des métastases cérébrales stables sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 4 semaines précédant la signature du consentement éclairé,
  4. ne subissez pas de corticothérapie aiguë ou de réduction progressive des stéroïdes. Remarques : Les patients présentant des symptômes du système nerveux central (SNC) doivent subir une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau pour exclure des métastases cérébrales nouvelles ou progressives. Les métastases osseuses vertébrales sont autorisées, sauf si une fracture imminente avec compression médullaire est anticipée.
• A des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou a eu un accident ischémique transitoire moins de 6 mois avant la signature de l'ICF.
• Epanchements (pleuraux, péricardiques ou ascites) nécessitant un drainage.
• Maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, le lupus érythémateux disséminé, la spondylarthrite ankylosante, la sclérodermie ou la sclérose en plaques (sauf le diabète de type 1 avec une glycémie bien régulée).
• A tout trouble immunologique actif ou après une transplantation d'organe nécessitant une immunosuppression avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple, l'azathioprine, la cyclosporine A) à l'exception des patients atteints de vitiligo isolé, d'asthme infantile résolu ou de dermatite atopique, d'hyposurrénalisme ou d'hypopituitarisme contrôlé et des patients avec un antécédent de maladie de Basedow avec fonction thyroïdienne stable. Les patients présentant une hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour la thyroglobuline, les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant l'administration du traitement d'essai.
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec numération des cellules T˗ CD4+ (CD4+)
• Antécédents connus / sérologie positive pour l'hépatite B nécessitant un traitement antiviral actif (sauf si immunisation due à la vaccination ou à une infection naturelle résolue ou à moins d'une immunisation passive due à un traitement par immunoglobuline). Les patients avec une sérologie positive doivent avoir une charge virale du virus de l'hépatite B inférieure à la limite de quantification.
• Infection active par le virus de l'hépatite C ; les patients ayant terminé un traitement antiviral curatif avec une charge virale du virus de l'hépatite C inférieure à la limite de quantification sont autorisés.
• Hypersensibilité connue à un composant de tout traitement d'essai.
• Une autre tumeur maligne primitive qui n'est pas en rémission depuis au moins 2 ans, à l'exception de celles qui présentent un risque négligeable de métastases ou de décès (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la peau basal ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate ou carcinome canalaire in situ). En cas d'incertitudes, le moniteur médical doit être consulté.

Autres comorbidités :

• Électrocardiogrammes (ECG) anormaux cliniquement significatifs, tels que l'allongement de l'intervalle QT corrigé par Fridericia > 480 ms.

• De l'avis de l'investigateur traitant, a des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai ; ces conditions incluent, mais ne sont pas limitées à :

  1. Infection en cours ou active nécessitant un traitement antibiotique/antiviral/antifongique.
  2. Insuffisance cardiaque congestive concomitante (Classe de classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]).
  3. Angor instable concomitant.
  4. Arythmie cardiaque concomitante nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire asymptomatique).
  5. Syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois.
  6. Embolie pulmonaire symptomatique au cours des 3 derniers mois.
  7. Maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou lors d'un effort léger), par exemple due à une maladie pulmonaire obstructive sévère concomitante.
• Obstacle cognitif, psychologique ou psychosocial qui entraverait la capacité du patient à recevoir une thérapie conformément au protocole ou affecterait négativement la capacité du patient à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par le protocole.
• Est enceinte ou allaite.
• Patients incapables de donner leur consentement.