Zkouška s eskalací dávky BNT152+153 u pacientů s rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, který je metastatický (stadium IV) nebo neresekovatelný a pro kterého neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by pravděpodobně přinesla klinický přínos, nebo pacient, který není kandidátem na takovou dostupnou terapii. Pokud neexistuje žádná kontraindikace, měli by pacienti před vstupem do studie vyčerpat všechny standardní terapie (SoC).
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST1.1.
• Muž a žena ve věku ≥ 18 let.
• Před jakýmkoli hodnocením nebo postupy souvisejícími se studií musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro hodnocení a je ochoten se studie zúčastnit.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Adekvátní koagulační funkce při screeningu, jak je stanoveno:

  1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas ≤ 1,5 × horní limit normálu (ULN); s výjimkou terapeutických antikoagulancií s hodnotami v rámci terapeutického okna),
  2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou terapeutických antikoagulancií s hodnotami v rámci terapeutického okna).

• Adekvátní hematologická funkce při screeningu určená:

  1. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 × 10^9/l
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l (pacient nesmí používat faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) k dosažení těchto hladin WBC a absolutního počtu neutrofilů)
  3. Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l
  4. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

• Přiměřená funkce jater při screeningu, jak je stanoveno:

  1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (nebo ≤ 2,0 mg/dl u pacientů se známým Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami)
  2. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 3 × ULN u pacientů s jaterními metastázami.
• Adekvátní funkce ledvin při screeningu, jak je stanoveno: Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 - podle rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vyjádřená jako jediná rovnice: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1,209 × 0,993^Věk × 1,018 [pokud je žena] × 1,159 [pokud je černá]; Scr je sérový kreatinin (mg/dl), κ je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, α je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/κ nebo 1 a max označuje maximum Scr /κ nebo 1. Pro stanovení kreatininu pomocí metod navazujících na hmotnostní spektrometrii s izotopovým ředěním (IDMS) byly přiděleny referenční materiály s certifikátem National Institute of Standards and Technology (NIST) (Levey et al. 2009).
• Schopný a ochotný dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, omezení životního stylu a další požadavky studie.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní test/hodnotu séra (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]). Pacientky, které jsou po menopauze nebo trvale sterilizované, lze považovat za pacientky bez reprodukčního potenciálu.
• WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky BNT152 nebo BNT153. Metody antikoncepce jsou považovány za vysoce účinné, pokud mají míru selhání nižší než 1 % ročně, jsou-li používány důsledně a správně.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během celého pokusu, do 6 měsíců po poslední léčbě BNT152 nebo BNT153.
• Muž, který je sexuálně aktivní s WOCBP a nepodstoupil vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. buď kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partnerkou s okluzivním uzávěrem (bránicí nebo cervikálním /kloboučky) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a všichni muži musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během zkoušky a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky BNT152 nebo BNT153.
• Pouze pro zařazení do kohort biomarkerů: Pouze na vybraných místech: při zařazování musí pacienti souhlasit s jednou biopsií před podáním dávky (základní hodnota) a alespoň s lézí, kterou zkoušející považuje za dostupnou a která se liší od cílové léze. Pacienti musí také souhlasit s alespoň jednou biopsií při léčbě (výhodně C2D5-12) ze stejné nádorové léze.

Kritéria vyloučení:

Předcházející a souběžná terapie:

• Použití jakéhokoli hodnoceného lékařského produktu nebo zařízení během 28 dnů před podáním první dávky zkušební léčby.
• dostával: radioterapii, chemoterapii nebo molekulárně cílená činidla nebo inhibitory tyrozinkinázy během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení zkušební léčby; imunoterapie/monoklonální protilátky do 3 týdnů od zahájení zkušební léčby; nitrosomočovina, konjugáty protilátka-lék nebo radioaktivní izotopy do 6 týdnů od zahájení zkušební léčby.
• Průběžná účast ve fázi aktivní léčby intervenční klinické studie.
• Dostává souběžnou systémovou (perorální nebo IV) léčbu steroidy >10 mg prednisonu denně nebo jeho fyziologický ekvivalent pro základní onemocnění.
• Prodělal rozsáhlou operaci během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.
• Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV léčbu antiinfekční terapií, která byla podána méně než 2 týdny před první dávkou zkušební léčby.
• Má vedlejší účinky jakékoli předchozí terapie nebo postupů pro jakýkoli zdravotní stav, který se nezlepšil na stupeň NCI CTCAE v.5 ≤ 1. Poznámka: Je povolena periferní neuropatie stupně ≤ 2; alopecie jakéhokoli stupně je povolena.

Zdravotní podmínky:

• Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo leptomeningeálních metastáz během screeningu. Pacienti se známými metastázami v mozku mohou být způsobilí, pokud:

  1. podstoupil radioterapii, chirurgický nebo stereotaktický chirurgický zákrok pro mozkové metastázy,
  2. nemají žádné neurologické příznaky (s výjimkou neuropatie stupně ≤ 2),
  3. mít stabilní mozkové metastázy na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) během 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu,
  4. nepodstupují akutní léčbu kortikosteroidy nebo snižování dávky steroidů. Poznámky: Pacienti se symptomy centrálního nervového systému (CNS) by měli podstoupit CT sken nebo MRI mozku k vyloučení nových nebo progresivních mozkových metastáz. Metastázy v páteři jsou povoleny, pokud se nepředpokládá hrozící zlomenina s kompresí míchy.
• Má v anamnéze cerebrovaskulární příhodu nebo měl tranzitorní ischemickou ataku méně než 6 měsíců před podpisem ICF.
• Výpotky (pleurální, perikardiální nebo ascites) vyžadující drenáž.
• Aktivní autoimunitní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na uvedené, zánětlivé onemocnění střev, systémový lupus erythematodes, ankylozující spondylitidu, sklerodermii nebo roztroušenou sklerózu (kromě diabetu 1. typu s dobře regulovanou hladinou cukru v krvi).
• Má jakékoli aktivní imunologické onemocnění nebo po transplantaci orgánů vyžadující imunosupresi steroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (např. anamnéza Gravesovy choroby se stabilní funkcí štítné žlázy. U pacientů s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním zkušební léčby negativní na tyreoglobulin, protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu.
• Známá historie séropozitivity na virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4+ T˗buněk (CD4+)
• Známá anamnéza/pozitivní sérologie hepatitidy B vyžadující aktivní antivirovou léčbu (pokud není imunní v důsledku vakcinace nebo vyřešené přirozené infekce nebo pokud není pasivní imunizace v důsledku imunoglobulinové terapie). Pacienti s pozitivní sérologií musí mít virovou nálož viru hepatitidy B pod limitem kvantifikace.
• Aktivní infekce virem hepatitidy C; jsou povoleni pacienti, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu s virovou náloží viru hepatitidy C pod limitem kvantifikace.
• Známá přecitlivělost na složku jakékoli zkušební léčby.
• Další primární malignita, která není v remisi po dobu alespoň 2 let, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (včetně, ale bez omezení na adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální karcinom in situ). V případě nejasností je třeba se poradit s lékařem.

Další komorbidity:

• Abnormální elektrokardiogramy (EKG), které jsou klinicky významné, jako je Fridericia-korigované prodloužení QT > 480 ms.

• Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího má jakékoli souběžné stavy, které by mohly představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo narušovat interpretaci výsledků studie; tyto podmínky zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  1. Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotickou/antivirovou/antifungální terapii.
  2. Současné městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] funkční klasifikace třída III nebo IV).
  3. Souběžná nestabilní angina pectoris.
  4. Současná srdeční arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou asymptomatické fibrilace síní).
  5. Akutní koronární syndrom během předchozích 6 měsíců.
  6. Symptomatická plicní embolie během předchozích 3 měsíců.
  7. Významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo při mírné námaze), například v důsledku souběžné těžké obstrukční plicní nemoci.
• Kognitivní, psychologická nebo psychosociální překážka, která by narušila schopnost pacienta přijímat terapii podle protokolu nebo nepříznivě ovlivnila schopnost pacienta dodržet proces informovaného souhlasu, protokol nebo návštěvy a postupy vyžadované protokolem.
• Je těhotná nebo kojí.
• Pacienti nemohou souhlasit.