Dosiseskaleringsforsøg af BNT152+153 hos patienter med kræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk (stadium IV) eller ikke-opererbar, og for hvem der ikke er nogen tilgængelig standardterapi, der sandsynligvis vil give klinisk fordel, eller patient, som ikke er en kandidat til en sådan tilgængelig terapi. Hvis der ikke er nogen kontraindikation, bør patienterne have opbrugt alle standardbehandlinger (SoC), før de går ind i forsøget.
• Målbar eller evaluerbar sygdom pr. RECIST1.1.
• Mand og kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Forud for eventuelle forsøgsrelaterede vurderinger eller procedurer, skal han underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet og procedurerne, der kræves for forsøget, og er villig til at deltage i forsøget.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

• Tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening som bestemt af:

  1. Internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for det terapeutiske vindue),
  2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for det terapeutiske vindue).

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening som bestemt af:

  1. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/L (patienten må ikke bruge granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) for at opnå disse WBC- og absolutte neutrofiltal-niveauer)
  3. Blodpladeantal ≥ 100 × 10^9/L
  4. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

• Tilstrækkelig leverfunktion ved screening som bestemt af:

  1. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (eller ≤ 2,0 mg/dL for patienter med kendt Gilberts syndrom eller levermetastase)
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 3 × ULN for patienter med levermetastaser.
• Tilstrækkelig nyrefunktion ved screening som bestemt ved: Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 - ifølge Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen, udtrykt som en enkelt ligning: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1,209 × 0,993^Alder × 1,018 [hvis kvinde] × 1,159 [hvis sort]; Scr er serumkreatinin (mg/dL), κ er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, α er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min angiver minimum af Scr/κ eller 1, og max angiver maksimum af Scr /κ eller 1. Til kreatinin-assays ved hjælp af metoder, der kan spores til isotopfortyndingsmassespektrometri (IDMS) tildelte National Institute of Standards and Technology (NIST) certificerede referencematerialer (Levey et al. 2009).
• Kan og er villig til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsrestriktioner og andre krav i forsøget.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) test/værdi ved screening. Patienter, der er postmenopausale eller permanent steriliserede, kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
• WOCBP skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under forsøget og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af BNT152 eller BNT153. Præventionsmetoder anses for at være yderst effektive, hvis de har en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt.
• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under hele forsøget, indtil 6 måneder efter sidste BNT152- eller BNT153-behandling.
• En mand, der er seksuelt aktiv med en WOCBP og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller partner med okklusiv hætte (diafragma eller cervikal) /hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, og alle mænd skal også acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af BNT152 eller BNT153.
• Kun for tilmelding til biomarkørkohorter: Kun på udvalgte steder: ved tilmelding skal patienter acceptere at få foretaget en biopsi før dosis (baseline) og mindst en læsion, der anses for tilgængelig af investigator, som er forskellig fra mållæsionen. Patienter skal også acceptere mindst én biopsi under behandling (foretrukket C2D5-12) fra samme tumorlæsion.

Ekskluderingskriterier:

Forudgående og samtidig behandling:

• Brug af ethvert forsøgsmedicinsk produkt eller udstyr inden for 28 dage før administration af første dosis af forsøgsbehandling.
• Har modtaget: strålebehandling, kemoterapi eller molekylært målrettede midler eller tyrosinkinasehæmmere inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter starten af ​​forsøgsbehandlingen; immunterapi/monoklonale antistoffer inden for 3 uger efter start af forsøgsbehandling; nitrosourea, antistof-lægemiddelkonjugater eller radioaktive isotoper inden for 6 uger efter start af forsøgsbehandling.
• Løbende deltagelse i den aktive behandlingsfase af et interventionelt klinisk forsøg.
• Modtager samtidig systemisk (oral eller IV) steroidbehandling >10 mg prednison dagligt eller dets fysiologiske ækvivalent for en underliggende tilstand.
• Har fået foretaget en større operation inden for de 4 uger før første dosis af forsøgsbehandling.
• Igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-behandling med anti-infektionsterapi, der er blevet administreret mindre end 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Har bivirkninger af enhver tidligere terapi eller procedurer for enhver medicinsk tilstand, der ikke er genoprettet til NCI CTCAE v.5 Grade ≤ 1. Bemærk: Perifer neuropati Grad ≤ 2 er tilladt; alopeci af enhver grad er tilladt.

Medicinske tilstande:

• Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller leptomeningeale metastaser under screening. Patienter med kendte hjernemetastaser kan være berettigede, hvis de:

  1. havde strålebehandling, operation eller stereotaktisk operation for hjernemetastaser,
  2. har ingen neurologiske symptomer (undtagen grad ≤ 2 neuropati),
  3. har stabil hjernemetastase på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke,
  4. ikke gennemgår akut kortikosteroidbehandling eller nedtrapning af steroider. Bemærkninger: Patienter med symptomer på centralnervesystemet (CNS) bør gennemgå en CT-scanning eller MR af hjernen for at udelukke nye eller progressive hjernemetastaser. Spinal knoglemetastaser er tilladt, medmindre forestående fraktur med ledningskompression forventes.
• Har en historie med en cerebrovaskulær ulykke eller haft et forbigående iskæmisk anfald mindre end 6 måneder før underskrivelse af ICF.
• Effusioner (pleural, perikardiel eller ascites), der kræver dræning.
• Aktiv autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitis, sklerodermi eller dissemineret sklerose (undtagen type 1-diabetes med velreguleret blodsukker).
• Har enhver aktiv immunologisk lidelse eller efter organtransplantation, der kræver immunsuppression med steroider eller andre immunsuppressive midler (f.eks. azathioprin, cyclosporin A) med undtagelse af patienter med isoleret vitiligo, løst astma eller atopisk dermatitis hos børn, kontrolleret hypoadrenalisme eller hypopituitarisme historie med Graves' sygdom med stabil skjoldbruskkirtelfunktion. Patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negative for thyroglobulin, thyroidperoxidase-antistoffer og thyreoideastimulerende immunglobulin før indgivelse af forsøgsbehandling.
• Kendt historie med seropositivitet for humant immundefektvirus (HIV) med CD4+ T˗celle (CD4+) tal
• Kendt historie/positiv serologi for hepatitis B, der kræver aktiv antiviral behandling (medmindre immun på grund af vaccination eller løst naturlig infektion eller med mindre passiv immunisering på grund af immunoglobulinbehandling). Patienter med positiv serologi skal have hepatitis B-virus viral load under kvantificeringsgrænsen.
• Aktiv hepatitis C-virusinfektion; patienter, der har afsluttet kurativ antiviral behandling med hepatitis C-virus viral load under kvantificeringsgrænsen, er tilladt.
• Kendt overfølsomhed over for en komponent i enhver prøvebehandling.
• En anden primær malignitet, der ikke har været i remission i mindst 2 år, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (herunder, men ikke begrænset til, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer eller duktalt carcinom in situ). I tilfælde af usikkerheder bør lægevagten konsulteres.

Andre følgesygdomme:

• Unormale elektrokardiogrammer (EKG'er), der er klinisk signifikante, såsom Fridericia-korrigeret QT-forlængelse >480 ms.

• Efter den behandlende efterforskers mening har nogen samtidige tilstande, der kan udgøre en unødig medicinsk fare eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne; disse betingelser omfatter, men er ikke begrænset til:

  1. Igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika/antiviral/svampebehandling.
  2. Samtidig kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] Funktionel Klassifikation Klasse III eller IV).
  3. Samtidig ustabil angina.
  4. Samtidig hjertearytmi, der kræver behandling (eksklusive asymptomatisk atrieflimren).
  5. Akut koronarsyndrom inden for de seneste 6 måneder.
  6. Symptomatisk lungeemboli inden for de foregående 3 måneder.
  7. Betydelig lungesygdom (åndenød i hvile eller ved let anstrengelse) for eksempel på grund af samtidig svær obstruktiv lungesygdom.
• Kognitiv, psykologisk eller psykosocial hindring, der ville svække patientens evne til at modtage terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke patientens evne til at overholde den informerede samtykkeproces, protokol eller protokolkrævede besøg og procedurer.
• Er gravid eller ammer.
• Patienter kan ikke give samtykke.