Próba zwiększania dawki BNT152+153 u pacjentów z rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity z przerzutami (stadium IV) lub nieoperacyjny, dla którego nie ma dostępnej standardowej terapii mogącej przynieść korzyść kliniczną lub pacjent, który nie jest kandydatem do takiej dostępnej terapii. Jeśli nie ma przeciwwskazań, przed przystąpieniem do badania pacjenci powinni wyczerpać wszystkie standardowe terapie (SoC).
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według RECIST1.1.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Przed jakąkolwiek oceną lub procedurami związanymi z badaniem musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Odpowiednia funkcja krzepnięcia podczas badania przesiewowego, określona przez:

  1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); chyba że stosuje się terapeutyczne antykoagulanty o wartościach mieszczących się w przedziale terapeutycznym),
  2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem terapeutycznych antykoagulantów z wartościami w przedziale terapeutycznym).

• Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego, określona przez:

  1. Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/l (pacjent nie może stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) ani czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w celu uzyskania tych poziomów leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili)
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l
  4. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

• Odpowiednia czynność wątroby podczas badania przesiewowego, określona przez:

  1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl (lub ≤ 2,0 mg/dl u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby)
  2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; ≤ 3 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
• Odpowiednia czynność nerek w badaniu przesiewowym, określona na podstawie: współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 - zgodnie z równaniem organizacji Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), wyrażonym jako pojedyncze równanie: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1.209 × 0,993 ^ Wiek × 1,018 [jeśli kobieta] × 1,159 [jeśli czarny]; Scr to kreatynina w surowicy (mg/dl), κ wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, α wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min oznacza minimum Scr/κ lub 1, a max oznacza maksimum Scr /κ lub 1. W przypadku testów kreatyniny przy użyciu metod identyfikowalnych ze spektrometrią mas z rozcieńczeniami izotopów (IDMS) przydzielono materiały odniesienia certyfikowane przez National Institute of Standards and Technology (NIST) (Levey et al. 2009).
• Zdolny i chętny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, ograniczeń stylu życia i innych wymagań badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu/wartości surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) podczas badania przesiewowego. Pacjentki po menopauzie lub poddane trwałej sterylizacji można uznać za niemające potencjału rozrodczego.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki BNT152 lub BNT153. Metody kontroli urodzeń są uważane za wysoce skuteczne, jeśli ich wskaźnik awaryjności wynosi mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do rozrodu wspomaganego przez całe badanie, do 6 miesięcy po ostatnim podaniu BNT152 lub BNT153.
• Mężczyzna, który jest aktywny seksualnie z WOCBP i nie miał wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, np. /czapki do pochwy) pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym, a także wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki BNT152 lub BNT153.
• Tylko w przypadku włączenia do kohort biomarkerów: Tylko w wybranych ośrodkach: w momencie włączenia pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie jednej biopsji przed podaniem dawki (poziom wyjściowy) i co najmniej zmiany uznanej przez badacza za dostępną, która różni się od zmiany docelowej. Pacjenci muszą również wyrazić zgodę na co najmniej jedną biopsję w trakcie leczenia (preferowana C2D5-12) z tej samej zmiany nowotworowej.

Kryteria wyłączenia:

Terapia wcześniejsza i towarzysząca:

• Użycie jakiegokolwiek badanego produktu medycznego lub urządzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego.
• otrzymywał: radioterapię, chemioterapię lub środki ukierunkowane molekularnie lub inhibitory kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia próbnego; immunoterapia/przeciwciała monoklonalne w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego; nitrozomocznik, koniugaty przeciwciało-lek lub izotopy promieniotwórcze w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego.
• Bieżący udział w aktywnej fazie leczenia interwencyjnego badania klinicznego.
• Otrzymuje jednocześnie ogólnoustrojową (doustną lub dożylną) terapię sterydową w dawce >10 mg prednizonu dziennie lub jego fizjologiczny odpowiednik w przypadku choroby podstawowej.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką próbnego leczenia.
• Trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia dożylnego z zastosowaniem terapii przeciwinfekcyjnej, która została podana mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma skutki uboczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii lub procedur jakiegokolwiek stanu medycznego, który nie powrócił do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE v. 5. Uwaga: dozwolona jest neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2; dozwolone jest łysienie każdego stopnia.

Warunki medyczne:

• Aktualne dowody nowych lub rosnących przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych podczas badań przesiewowych. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu mogą się kwalifikować, jeśli:

  1. miał radioterapię, zabieg chirurgiczny lub stereotaktyczny z powodu przerzutów do mózgu,
  2. nie mają objawów neurologicznych (z wyjątkiem neuropatii stopnia ≤ 2),
  3. mieć stabilne przerzuty do mózgu w badaniu tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody,
  4. nie są poddawani ostrej terapii kortykosteroidami ani zmniejszaniu dawki steroidów. Uwagi: U pacjentów z objawami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) należy wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu w celu wykluczenia nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. Dopuszczalne są przerzuty do kości kręgosłupa, chyba że przewiduje się nieuchronne złamanie z uciskiem rdzenia kręgowego.
• Ma historię incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijający atak niedokrwienny mniej niż 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
• Wysięki (opłucnowe, osierdziowe lub wodobrzusze) wymagające drenażu.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, twardzina skóry lub stwardnienie rozsiane (z wyjątkiem cukrzycy typu 1 z dobrze uregulowanym poziomem cukru we krwi).
• Czy występuje jakiekolwiek zaburzenie immunologiczne lub po przeszczepieniu narządu wymagające immunosupresji za pomocą steroidów lub innych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny, cyklosporyny A), z wyjątkiem pacjentów z izolowanym bielactwem, ustąpioną astmą dziecięcą lub atopowym zapaleniem skóry, kontrolowaną niedoczynnością nadnerczy lub niedoczynnością przysadki oraz pacjentów z historia choroby Gravesa-Basedowa ze stabilną czynnością tarczycy. Pacjenci z kontrolowaną nadczynnością tarczycy muszą mieć ujemny wynik testu na obecność tyreoglobuliny, przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej i immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed podaniem leczenia próbnego.
• Znana historia seropozytywności w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) z liczbą limfocytów T CD4+ (CD4+)
• Znana historia/dodatnie badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B wymagające aktywnej terapii przeciwwirusowej (chyba że uodporniono się dzięki szczepieniu lub ustąpiło naturalne zakażenie lub jeśli nie zastosowano biernej immunizacji w wyniku terapii immunoglobulinami). Pacjenci z pozytywną serologią muszą mieć miano wirusa zapalenia wątroby typu B poniżej granicy oznaczalności.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C; dopuszcza się pacjentów, którzy ukończyli lecznicze leczenie przeciwwirusowe z wiremią wirusa zapalenia wątroby typu C poniżej granicy oznaczalności.
• Znana nadwrażliwość na składnik jakiegokolwiek leczenia próbnego.
• Inny pierwotny nowotwór złośliwy, który nie jest w remisji od co najmniej 2 lat, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome (w tym między innymi odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak prostaty lub rak przewodowy in situ). W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym.

Inne choroby współistniejące:

• Nieprawidłowe elektrokardiogramy (EKG), które są istotne klinicznie, takie jak wydłużenie odstępu QT skorygowane metodą Fridericia > 480 ms.

• w opinii prowadzącego badanie ma jakiekolwiek współistniejące schorzenia, które mogłyby stanowić nadmierne zagrożenie medyczne lub zakłócać interpretację wyników badania; warunki te obejmują między innymi:

  1. Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii/przeciwwirusowej/przeciwgrzybiczej.
  2. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja funkcjonalna NYHA, klasa III lub IV).
  3. Współistniejąca niestabilna dławica piersiowa.
  4. Współistniejące zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyłączeniem bezobjawowego migotania przedsionków).
  5. Ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  6. Objawowa zatorowość płucna w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  7. Poważna choroba płuc (duszność w spoczynku lub przy niewielkim wysiłku), na przykład spowodowana współistniejącą ciężką obturacyjną chorobą płuc.
• Przeszkoda poznawcza, psychologiczna lub psychospołeczna, która może upośledzać zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnie z protokołem lub niekorzystnie wpływać na zdolność pacjenta do przestrzegania procesu świadomej zgody, protokołu lub wizyt i procedur wymaganych protokołem.
• Jest w ciąży lub karmi piersią.
• Pacjenci niezdolni do wyrażenia zgody.