Prova di escalation della dose di BNT152 + 153 in pazienti con cancro

Criterio di inclusione:

• Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico (stadio IV) o non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard disponibile che possa conferire beneficio clinico, o paziente che non è un candidato per tale terapia disponibile. Se non ci sono controindicazioni, i pazienti dovrebbero aver esaurito tutte le terapie standard di cura (SoC) prima di entrare nella sperimentazione.
• Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST1.1.
• Maschi e femmine di età ≥ 18 anni.
• Prima di qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio, deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

• Adeguata funzione della coagulazione allo screening, determinata da:

  1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN); a meno che non si assumano anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica),
  2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica).

• Adeguata funzionalità ematologica allo screening determinata da:

  1. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L (il paziente non può utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) per raggiungere questi livelli di conta leucocitaria e assoluta dei neutrofili)
  3. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L
  4. Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

• Adeguata funzionalità epatica allo screening determinata da:

  1. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (o ≤ 2,0 mg/dL per pazienti con sindrome di Gilbert nota o metastasi epatiche)
  2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 3 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche.
• Adeguata funzionalità renale allo screening determinata da: Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 45 mL/min/1,73 m^2 - secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), espressa come una singola equazione: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1.209 × 0,993^Età × 1,018 [se femmina] × 1,159 [se nero]; Scr è la creatinina sierica (mg/dL), κ è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, α è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr/κ o 1 e max indica il massimo di Scr /κ o 1. Per i dosaggi della creatinina utilizzando metodi riconducibili alla spettrometria di massa a diluizione isotopica (IDMS) assegnati materiali di riferimento certificati dal National Institute of Standards and Technology (NIST) (Levey et al. 2009).
• In grado e disposto a rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le restrizioni sullo stile di vita e altri requisiti della sperimentazione.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test/valore sierico negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) allo screening. Le pazienti in post-menopausa o sterilizzate in modo permanente possono essere considerate prive di potenziale riproduttivo.
• Il WOCBP deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di BNT152 o BNT153. I metodi di controllo delle nascite sono considerati altamente efficaci se hanno un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, se usati in modo coerente e corretto.
• Il WOCBP deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante l'intero studio, fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con BNT152 o BNT153.
• Un uomo sessualmente attivo con un WOCBP e non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad es. /vault caps) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida, e tutti gli uomini devono anche accettare di non donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di BNT152 o BNT153.
• Solo per l'arruolamento nelle coorti di biomarcatori: Solo in siti selezionati: al momento dell'arruolamento i pazienti devono accettare di sottoporsi a una biopsia pre-dose (basale) e almeno una lesione ritenuta accessibile dallo sperimentatore che sia diversa dalla lesione target. I pazienti devono anche accettare almeno una biopsia durante il trattamento (preferibilmente C2D5-12) dalla stessa lesione tumorale.

Criteri di esclusione:

Terapia precedente e concomitante:

• Uso di qualsiasi prodotto o dispositivo medico sperimentale entro 28 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento sperimentale.
• Ha ricevuto: radioterapia, chemioterapia o agenti a bersaglio molecolare o inibitori della tirosin-chinasi entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dall'inizio del trattamento di prova; immunoterapia/anticorpi monoclonali entro 3 settimane dall'inizio del trattamento di prova; nitrosourea, coniugati anticorpo-farmaco o isotopi radioattivi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento di prova.
• Partecipazione continua alla fase di trattamento attivo di uno studio clinico interventistico.
• Riceve concomitante terapia steroidea sistemica (orale o EV) > 10 mg di prednisone al giorno o il suo equivalente fisiologico per una condizione sottostante.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento di prova.
• Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento endovenoso con terapia antinfettiva somministrata meno di 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha effetti collaterali di qualsiasi precedente terapia o procedura per qualsiasi condizione medica non recuperata al grado NCI CTCAE v.5 ≤ 1. Nota: la neuropatia periferica di grado ≤ 2 è consentita; è consentita l'alopecia di qualsiasi grado.

Condizioni mediche:

• Prove attuali di metastasi cerebrali o leptomeningee nuove o in crescita durante lo screening. I pazienti con metastasi cerebrali note possono essere idonei se:

  1. ha avuto radioterapia, chirurgia o chirurgia stereotassica per le metastasi cerebrali,
  2. non hanno sintomi neurologici (esclusa la neuropatia di grado ≤ 2),
  3. avere metastasi cerebrali stabili alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) entro 4 settimane prima di firmare il consenso informato,
  4. non sono sottoposti a terapia corticosteroidea acuta o riduzione graduale degli steroidi. Note: i pazienti con sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) devono sottoporsi a una TAC o una risonanza magnetica del cervello per escludere metastasi cerebrali nuove o progressive. Sono consentite metastasi ossee spinali, a meno che non si preveda una frattura imminente con compressione midollare.
• Ha una storia di un incidente cerebrovascolare o ha avuto un attacco ischemico transitorio meno di 6 mesi prima di firmare l'ICF.
• Versamenti (pleurici, pericardici o ascite) che richiedono drenaggio.
• Malattia autoimmune attiva inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, spondilite anchilosante, sclerodermia o sclerosi multipla (ad eccezione del diabete di tipo 1 con glicemia ben regolata).
• Ha qualsiasi disturbo immunologico attivo o dopo trapianto di organi che richieda immunosoppressione con steroidi o altri agenti immunosoppressori (ad es. storia di malattia di Graves con funzione tiroidea stabile. I pazienti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per tireoglobulina, anticorpi perossidasi tiroidea e immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione del trattamento di prova.
• Storia nota di sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conteggio di cellule T˗ CD4+ (CD4+)
• Anamnesi nota/sierologia positiva per l'epatite B che richiede una terapia antivirale attiva (a meno che non sia immune a causa di vaccinazione o infezione naturale risolta o a meno che non sia immunizzato passivamente a causa di terapia con immunoglobuline). I pazienti con sierologia positiva devono avere una carica virale del virus dell'epatite B inferiore al limite di quantificazione.
• Infezione da virus dell'epatite C attiva; sono ammessi i pazienti che hanno completato il trattamento antivirale curativo con carica virale del virus dell'epatite C inferiore al limite di quantificazione.
• Ipersensibilità nota a un componente di qualsiasi trattamento di prova.
• Un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 2 anni, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (inclusi ma non limitati a carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma duttale in situ). In caso di incertezza, consultare il monitor medico.

Altre comorbidità:

• Elettrocardiogrammi (ECG) anormali che sono clinicamente significativi, come il prolungamento dell'intervallo QT corretto da Fridericia > 480 ms.

• Secondo l'opinione dello sperimentatore curante, ha condizioni concomitanti che potrebbero rappresentare un rischio medico eccessivo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; queste condizioni includono, ma non sono limitate a:

  1. Infezione in corso o attiva che richiede terapia antibiotica/antivirale/antimicotica.
  2. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante (classe funzionale III o IV della New York Heart Association [NYHA]).
  3. Angina instabile concomitante.
  4. Aritmia cardiaca concomitante che richiede trattamento (esclusa fibrillazione atriale asintomatica).
  5. Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti.
  6. Embolia polmonare sintomatica nei 3 mesi precedenti.
  7. Malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sotto sforzo lieve), ad esempio a causa di una grave malattia polmonare ostruttiva concomitante.
• Impedimento cognitivo, psicologico o psicosociale che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia secondo il protocollo o influire negativamente sulla capacità del paziente di rispettare il processo di consenso informato, il protocollo o le visite e le procedure richieste dal protocollo.
• È incinta o sta allattando.
• Pazienti incapaci di acconsentire.