Dosiseskalationsstudie mit BNT152+153 bei Krebspatienten

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der metastasiert (Stadium IV) oder inoperabel ist und für den es keine verfügbare Standardtherapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt, oder Patient, der kein Kandidat für eine solche verfügbare Therapie ist. Wenn keine Kontraindikation vorliegt, sollten die Patienten alle Standardtherapien (SoC) ausgeschöpft haben, bevor sie an der Studie teilnehmen.
• Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST1.1.
• Männlich und weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Vor allen studienbezogenen Bewertungen oder Verfahren muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet werden, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die Verfahren versteht, die für die Studie erforderlich sind, und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

• Angemessene Gerinnungsfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 × Obergrenze normal (ULN); außer bei therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters),
  2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters).

• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/l (der Patient darf keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) verwenden, um diese Leukozyten- und absoluten Neutrophilenzahlwerte zu erreichen)
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/l
  4. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

• Angemessene Leberfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (oder ≤ 2,0 mg/dl bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen)
  2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 3 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
• Angemessene Nierenfunktion beim Screening, bestimmt durch: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 – gemäß der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), ausgedrückt als eine einzige Gleichung: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1.209 × 0,993^Alter × 1,018 [wenn weiblich] × 1,159 [wenn schwarz]; Scr ist Serumkreatinin (mg/dL), κ ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist –0,329 für Frauen und –0,411 für Männer, Min gibt das Minimum von Scr/κ oder 1 an und Max gibt das Maximum von Scr an /κ oder 1. Für Kreatinin-Assays mit Methoden, die auf Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS) rückführbar sind, wurden vom National Institute of Standards and Technology (NIST) zertifizierte Referenzmaterialien zugewiesen (Levey et al. 2009).
• Fähigkeit und Bereitschaft, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Einschränkungen des Lebensstils und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumtest (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) aufweisen. Patientinnen, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, können als nicht reproduktionsfähig angesehen werden.
• WOCBP muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis von BNT152 oder BNT153 eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Verhütungsmethoden gelten als hochwirksam, wenn sie bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr aufweisen.
• WOCBP muss zustimmen, während der gesamten Studie bis 6 Monate nach der letzten BNT152- oder BNT153-Behandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• Ein Mann, der mit einem WOCBP sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen, z /Tresorkappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen, und alle Männer müssen außerdem zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis von BNT152 oder BNT153 kein Sperma zu spenden.
• Nur für die Aufnahme in die Biomarker-Kohorten: Nur an ausgewählten Zentren: Bei der Aufnahme müssen die Patienten zustimmen, eine Prädosis-Biopsie (Basislinie) und mindestens eine vom Prüfarzt als zugänglich erachtete Läsion durchführen zu lassen, die sich von der Zielläsion unterscheidet. Die Patienten müssen außerdem mindestens einer Biopsie während der Behandlung (bevorzugt C2D5-12) aus derselben Tumorläsion zustimmen.

Ausschlusskriterien:

Vor- und Begleittherapie:

• Verwendung eines medizinischen Prüfprodukts oder -geräts innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat erhalten: Strahlentherapie, Chemotherapie oder molekular zielgerichtete Wirkstoffe oder Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach Beginn der Studienbehandlung; Immuntherapie/monoklonale Antikörper innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Nitrosoharnstoff, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder radioaktive Isotope innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Laufende Teilnahme an der aktiven Behandlungsphase einer interventionellen klinischen Studie.
• Erhält gleichzeitig eine systemische (orale oder IV) Steroidtherapie > 10 mg Prednison täglich oder sein physiologisches Äquivalent für eine zugrunde liegende Erkrankung.
• Hat sich in den 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen.
• Anhaltende oder aktive Infektion, die eine intravenöse Behandlung mit einer antiinfektiösen Therapie erfordert, die weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wurde.
• Hat Nebenwirkungen von früheren Therapien oder Verfahren für einen medizinischen Zustand, die sich nicht auf NCI CTCAE v.5 Grad ≤ 1 erholt haben. Hinweis: Periphere Neuropathie Grad ≤ 2 ist zulässig; Alopezie jeden Grades ist erlaubt.

Krankheiten:

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder leptomeningeale Metastasen während des Screenings. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen können in Frage kommen, wenn sie:

  1. Strahlentherapie, Operation oder stereotaktische Operation für die Hirnmetastasen hatten,
  2. keine neurologischen Symptome haben (außer Neuropathie Grad ≤ 2),
  3. stabile Hirnmetastasen in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung haben,
  4. sich keiner akuten Kortikosteroidtherapie oder Steroidausschleichung unterziehen. Hinweise: Patienten mit Symptomen des Zentralnervensystems (ZNS) sollten sich einem CT-Scan oder MRT des Gehirns unterziehen, um neue oder fortschreitende Hirnmetastasen auszuschließen. Knochenmetastasen an der Wirbelsäule sind erlaubt, es sei denn, eine bevorstehende Fraktur mit Kompression des Rückenmarks ist zu erwarten.
• Hat eine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder hatte weniger als 6 Monate vor der Unterzeichnung des ICF eine vorübergehende ischämische Attacke.
• Ergüsse (Pleural, Perikard oder Aszites), die eine Drainage erfordern.
• Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose (außer Typ-1-Diabetes mit gut reguliertem Blutzucker).
• Hat eine aktive immunologische Störung oder nach einer Organtransplantation, die eine Immunsuppression mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Cyclosporin A) erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit isolierter Vitiligo, abgeklungenem Asthma oder atopischer Dermatitis im Kindesalter, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und Patienten mit a Vorgeschichte von Morbus Basedow mit stabiler Schilddrüsenfunktion. Patienten mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor Verabreichung der Studienbehandlung negativ auf Thyreoglobulin, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein.
• Bekannte Vorgeschichte von Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) mit CD4+ T˗-Zellen (CD4+)-Zahlen
• Bekannte Anamnese/positive Serologie für Hepatitis B, die eine aktive antivirale Therapie erfordert (sofern nicht aufgrund einer Impfung oder einer abgeklungenen natürlichen Infektion immun oder es sei denn, es handelt sich um eine passive Immunisierung aufgrund einer Immunglobulintherapie). Bei Patienten mit positiver Serologie muss die Hepatitis-B-Virus-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze liegen.
• Aktive Hepatitis-C-Virusinfektion; Patienten, die eine kurative antivirale Behandlung mit einer Hepatitis-C-Virus-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze abgeschlossen haben, sind erlaubt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil einer Studienbehandlung.
• Eine andere primäre bösartige Erkrankung, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission ist, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (einschließlich, aber nicht beschränkt auf angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs oder duktales Karzinom in situ). Bei Unsicherheiten sollte der medizinische Monitor konsultiert werden.

Andere Komorbiditäten:

• Abnorme Elektrokardiogramme (EKGs), die klinisch signifikant sind, wie Fridericia-korrigierte QT-Verlängerung >480 ms.

• Hat nach Meinung des behandelnden Prüfarztes gleichzeitige Erkrankungen, die ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten; Diese Bedingungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

  1. Laufende oder aktive Infektion, die eine antibiotische/antivirale/antimykotische Therapie erfordert.
  2. Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Functional Classification Class III oder IV).
  3. Gleichzeitige instabile Angina.
  4. Gleichzeitige behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen (ausgenommen asymptomatisches Vorhofflimmern).
  5. Akute Koronarsyndrome innerhalb der letzten 6 Monate.
  6. Symptomatische Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate.
  7. Signifikante Lungenerkrankung (Atemnot in Ruhe oder bei leichter Belastung) zum Beispiel durch gleichzeitige schwere obstruktive Lungenerkrankung.
• Kognitive, psychologische oder psychosoziale Behinderung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Therapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, den Einwilligungsprozess, das Protokoll oder protokollpflichtige Besuche und Verfahren einzuhalten.
• Schwanger ist oder stillt.
• Patienten können nicht einwilligen.