Doseeskaleringsforsøk av BNT152+153 hos pasienter med kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet solid svulst som er metastatisk (stadium IV) eller ikke-opererbar og for hvem det ikke er tilgjengelig standardbehandling som sannsynligvis vil gi klinisk fordel, eller pasient som ikke er en kandidat for slik tilgjengelig terapi. Hvis det ikke er noen kontraindikasjon, bør pasienter ha brukt alle standardbehandlinger (SoC) før de går inn i studien.
• Målbar eller evaluerbar sykdom per RECIST1.1.
• Mann og kvinne i alderen ≥ 18 år.
• Før eventuelle prøverelaterte vurderinger eller prosedyrer, må han signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet og prosedyrene som kreves for prøven og er villig til å delta i prøven.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.

• Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon ved screening som bestemt av:

  1. Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); med mindre på terapeutiske antikoagulantia med verdier innenfor terapeutisk vindu),
  2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre på terapeutiske antikoagulantia med verdier innenfor terapeutisk vindu).

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening som bestemt av:

  1. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 × 10^9/L
  2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 10^9/L (pasienten kan ikke bruke granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) for å oppnå disse nivåene av WBC og absolutt nøytrofiltall)
  3. Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L
  4. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

• Tilstrekkelig leverfunksjon ved screening bestemt av:

  1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (eller ≤ 2,0 mg/dL for pasienter med kjent Gilberts syndrom eller levermetastase)
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 3 × ULN for pasienter med levermetastaser.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening bestemt av: Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m^2 - i henhold til ligningen for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), uttrykt som en enkelt ligning: GFR = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1,209 × 0,993^Alder × 1,018 [hvis kvinne] × 1,159 [hvis svart]; Scr er serumkreatinin (mg/dL), κ er 0,7 for kvinner og 0,9 for menn, α er -0,329 for kvinner og -0,411 for menn, min indikerer minimum Scr/κ eller 1, og max indikerer maksimum Scr /κ eller 1. For kreatininanalyser ved bruk av metoder som kan spores til isotopfortynningsmassespektrometri (IDMS) tildelte National Institute of Standards and Technology (NIST) sertifiserte referansematerialer (Levey et al. 2009).
• Kan og er villig til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsbegrensninger og andre krav i forsøket.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]) test/verdi ved screening. Pasienter som er postmenopausale eller permanent steriliserte kan anses som ikke å ha reproduksjonspotensial.
• WOCBP må godta å bruke svært effektiv prevensjon under forsøket og i 6 måneder etter å ha mottatt siste dose av BNT152 eller BNT153. Prevensjonsmetoder anses som svært effektive hvis de har en feilrate på mindre enn 1 % per år, når de brukes konsekvent og riktig.
• WOCBP må samtykke i å ikke donere egg (ova, oocytter) for assistert reproduksjon under hele forsøket, før 6 måneder etter siste BNT152- eller BNT153-behandling.
• En mann som er seksuelt aktiv med en WOCBP og ikke har gjennomgått en vasektomi, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon, for eksempel enten kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille eller partner med okklusiv hette (diafragma eller livmorhals) /hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille, og alle menn må også samtykke i å ikke donere sæd under forsøket og i 6 måneder etter å ha mottatt siste dose av BNT152 eller BNT153.
• Kun for registrering i biomarkørkohortene: Kun på utvalgte steder: ved innrullering må pasienter godta en biopsi før dose (baseline) og minst en lesjon som vurderes tilgjengelig av etterforskeren som er forskjellig fra mållesjonen. Pasienter må også godta minst én biopsi under behandling (foretrukket C2D5-12) fra samme tumorlesjon.

Ekskluderingskriterier:

Tidligere og samtidig behandling:

• Bruk av et medisinsk produkt eller utstyr innen 28 dager før administrasjon av første dose av prøvebehandling.
• Har mottatt: strålebehandling, kjemoterapi eller molekylært målrettede midler eller tyrosinkinasehemmere innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter starten av prøvebehandlingen; immunterapi/monoklonale antistoffer innen 3 uker etter oppstart av prøvebehandling; nitrosourea, antistoff-legemiddelkonjugater eller radioaktive isotoper innen 6 uker etter oppstart av prøvebehandling.
• Pågående deltakelse i den aktive behandlingsfasen av en intervensjonell klinisk studie.
• Får samtidig systemisk (oral eller IV) steroidbehandling >10 mg prednison daglig eller dets fysiologiske ekvivalent for en underliggende tilstand.
• Har hatt en større operasjon innen 4 uker før første dose av prøvebehandling.
• Pågående eller aktiv infeksjon som krever IV-behandling med anti-infeksjonsterapi som har blitt administrert mindre enn 2 uker før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Har bivirkninger av tidligere terapi eller prosedyrer for en medisinsk tilstand som ikke er gjenopprettet til NCI CTCAE v.5 Grade ≤ 1. Merk: Perifer nevropati Grad ≤ 2 er tillatt; alopecia uansett grad er tillatt.

Medisinsk tilstand:

• Nåværende bevis på nye eller voksende hjerne- eller leptomeningeale metastaser under screening. Pasienter med kjente hjernemetastaser kan være kvalifisert hvis de:

  1. hadde strålebehandling, kirurgi eller stereotaktisk kirurgi for hjernemetastaser,
  2. har ingen nevrologiske symptomer (unntatt grad ≤ 2 nevropati),
  3. ha stabil hjernemetastase på datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 4 uker før du signerer det informerte samtykket,
  4. ikke gjennomgår akutt kortikosteroidbehandling eller nedtrapping av steroider. Merknader: Pasienter med symptomer på sentralnervesystemet (CNS) bør gjennomgå en CT-skanning eller MR av hjernen for å utelukke nye eller progressive hjernemetastaser. Spinalbeinmetastaser er tillatt, med mindre forestående brudd med ledningskompresjon er forventet.
• Har en historie med en cerebrovaskulær ulykke eller hatt et forbigående iskemisk anfall mindre enn 6 måneder før signering av ICF.
• Effusjoner (pleural, perikardiell eller ascites) som krever drenering.
• Aktiv autoimmun sykdom inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitt, sklerodermi eller multippel sklerose (unntatt type 1 diabetes med godt regulert blodsukker).
• Har noen aktiv immunologisk lidelse eller etter organtransplantasjon som krever immunsuppresjon med steroider eller andre immunsuppressive midler (f.eks. azatioprin, ciklosporin A) med unntak av pasienter med isolert vitiligo, forsvunnet barneastma eller atopisk dermatitt, kontrollert hypoadrenalisme eller hypopituitarisme historie med Graves' sykdom med stabil skjoldbruskkjertelfunksjon. Pasienter med kontrollert hypertyreose må være negative for tyroglobulin, tyreoideaperoksidase-antistoffer og thyreoideastimulerende immunglobulin før administrasjon av prøvebehandling.
• Kjent historie med seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV) med CD4+ T˗celle (CD4+) teller
• Kjent historie/positiv serologi for hepatitt B som krever aktiv antiviral behandling (med mindre immun på grunn av vaksinasjon eller løst naturlig infeksjon eller med mindre passiv immunisering på grunn av immunglobulinbehandling). Pasienter med positiv serologi må ha hepatitt B-virus viral belastning under kvantifiseringsgrensen.
• Aktiv hepatitt C-virusinfeksjon; Pasienter som har fullført kurativ antiviral behandling med hepatitt C-virus viral belastning under kvantifiseringsgrensen er tillatt.
• Kjent overfølsomhet overfor en komponent i enhver prøvebehandling.
• En annen primær malignitet som ikke har vært i remisjon på minst 2 år, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (inkludert, men ikke begrenset til, tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft eller duktalt karsinom in situ). Ved usikkerhet bør den medisinske monitoren konsulteres.

Andre komorbiditeter:

• Unormale elektrokardiogrammer (EKG) som er klinisk signifikante, slik som Fridericia-korrigert QT-forlengelse >480 ms.

• Etter den behandlende etterforskeren har noen samtidige tilstander som kan utgjøre en utilbørlig medisinsk fare eller forstyrre tolkningen av prøveresultatene; disse betingelsene inkluderer, men er ikke begrenset til:

  1. Pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotika/antiviral/antifungal behandling.
  2. Samtidig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering klasse III eller IV).
  3. Samtidig ustabil angina.
  4. Samtidig hjertearytmi som krever behandling (unntatt asymptomatisk atrieflimmer).
  5. Akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 6 månedene.
  6. Symptomatisk lungeemboli de siste 3 månedene.
  7. Betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller ved mild anstrengelse) for eksempel på grunn av samtidig alvorlig obstruktiv lungesykdom.
• Kognitiv, psykologisk eller psykososial hindring som vil svekke pasientens evne til å motta terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke pasientens evne til å overholde den informerte samtykkeprosessen, protokollen eller protokollkrevde besøk og prosedyrer.
• Er gravid eller ammer.
• Pasienter kan ikke samtykke.