Испытание увеличения дозы BNT152+153 у пациентов с раком

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, которая является метастатической (Стадия IV) или нерезектабельной и для которой не существует доступной стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу, или пациент, который не является кандидатом на такую ​​доступную терапию. Если нет противопоказаний, пациенты должны исчерпать все стандартные методы лечения (SoC) до включения в исследование.
• Измеряемое или оцениваемое заболевание согласно RECIST1.1.
• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.
• Перед любыми оценками или процедурами, связанными с испытанием, должен подписать форму информированного согласия (ICF), в которой будет указано, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для испытания, и готов участвовать в нем.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Адекватная функция свертывания крови при скрининге определяется по:

  1. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН); за исключением терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна),
  2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением случаев применения терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна).

• Адекватная гематологическая функция при скрининге определяется:

  1. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3 × 10^9/л
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / л (пациенту нельзя использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) для достижения этих уровней лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов)
  3. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л
  4. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл

• Адекватная функция печени при скрининге определяется по:

  1. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (или ≤ 2,0 мг/дл для пациентов с известным синдромом Жильбера или метастазами в печень)
  2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; ≤ 3 × ВГН для пациентов с метастазами в печень.
• Адекватная функция почек при скрининге, определяемая по: скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 45 мл/мин/1,73. m^2 - в соответствии с уравнением Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI), выраженным в виде одного уравнения: СКФ = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ, 1)^- 1.209 × 0,993 ^ Возраст × 1,018 [для женщин] × 1,159 [для черных]; Scr представляет собой креатинин сыворотки (мг/дл), κ равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, α равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимум Scr/κ или 1, а max означает максимум Scr. /κ или 1. Для анализа креатинина с использованием методов, прослеживаемых до масс-спектрометрии с изотопным разбавлением (IDMS), назначены сертифицированные эталонные материалы Национального института стандартов и технологий (NIST) (Levey et al. 2009).
• Способен и желает соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, ограничения образа жизни и другие требования исследования.
• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге. Пациентки в постменопаузе или постоянно стерилизованные могут рассматриваться как не имеющие репродуктивного потенциала.
• WOCBP должен дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы BNT152 или BNT153. Методы контроля рождаемости считаются высокоэффективными, если частота их неудач составляет менее 1% в год при последовательном и правильном использовании.
• WOCBP должен согласиться не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего испытания, до истечения 6 месяцев после последнего лечения BNT152 или BNT153.
• Мужчина, который ведет активную половую жизнь с WOCBP и не перенес вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контроля над рождаемостью, например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагма или шейка матки). /vault caps) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, и все мужчины также должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы BNT152 или BNT153.
• Только для включения в когорты биомаркеров: Только в выбранных центрах: при включении пациенты должны согласиться на одну биопсию перед дозой (базовый уровень) и по крайней мере поражение, которое исследователь считает доступным и которое отличается от целевого поражения. Пациенты также должны согласиться хотя бы на одну биопсию во время лечения (предпочтительно C2D5-12) из ​​того же опухолевого очага.

Критерий исключения:

Предшествующая и сопутствующая терапия:

• Использование любого исследуемого медицинского продукта или устройства в течение 28 дней до введения первой дозы пробного лечения.
• Получал: лучевую терапию, химиотерапию или молекулярно-направленные агенты или ингибиторы тирозинкиназы в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) от начала пробного лечения; иммунотерапия/моноклональные антитела в течение 3 недель от начала пробного лечения; нитромочевины, конъюгатов антитело-лекарство или радиоактивных изотопов в течение 6 недель после начала пробного лечения.
• Постоянное участие в активной фазе интервенционного клинического исследования.
• Получает одновременную системную (пероральную или внутривенную) стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его физиологический эквивалент для лечения основного заболевания.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.
• Текущая или активная инфекция, требующая внутривенного лечения противоинфекционной терапией, которая была введена менее чем за 2 недели до первой дозы пробного лечения.
• Имеет побочные эффекты любой предшествующей терапии или процедур по поводу любого заболевания, не вылеченного по NCI CTCAE v.5 Grade ≤ 1. Примечание: допускается периферическая невропатия ≤ 2 степени; допускается алопеция любой степени.

Медицинские условия:

• Текущие данные о новых или растущих метастазах в головной мозг или лептоменингеальные метастазы во время скрининга. Пациенты с известными метастазами в головной мозг могут иметь право на участие, если они:

  1. перенесла лучевую терапию, операцию или стереотаксическую операцию по поводу метастазов в головной мозг,
  2. не имеют неврологических симптомов (за исключением невропатии ≤ 2 степени),
  3. иметь стабильные метастазы в головной мозг по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель до подписания информированного согласия,
  4. не проходят острую кортикостероидную терапию или снижение дозы стероидов. Примечания. Пациентам с симптомами поражения центральной нервной системы (ЦНС) следует провести КТ или МРТ головного мозга, чтобы исключить новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг. Допускаются метастазы в кости позвоночника, если не ожидается неминуемый перелом со сдавлением спинного мозга.
• Имеет в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее чем за 6 месяцев до подписания МКФ.
• Выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий дренирования.
• Активное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку, анкилозирующий спондилоартрит, склеродермию или рассеянный склероз (за исключением диабета 1 типа с хорошо регулируемым уровнем сахара в крови).
• Имеются какие-либо активные иммунологические нарушения или после трансплантации органов, требующие иммуносупрессии стероидами или другими иммунодепрессантами (например, азатиоприном, циклоспорином А), за исключением пациентов с изолированным витилиго, разрешившейся детской астмой или атопическим дерматитом, контролируемым гипофункции надпочечников или гипопитуитаризмом, а также пациентов с история болезни Грейвса со стабильной функцией щитовидной железы. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на тиреоглобулин, антитела к тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до назначения пробного лечения.
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с подсчетом CD4+ Т-клеток (CD4+)
• Известный анамнез/положительный серологический анализ гепатита В, требующий активной противовирусной терапии (если не получен иммунитет из-за вакцинации или разрешения естественной инфекции, или если не получена пассивная иммунизация из-за терапии иммуноглобулином). У пациентов с положительной серологией вирусная нагрузка вируса гепатита В должна быть ниже предела количественного определения.
• активная инфекция вируса гепатита С; допускаются пациенты, завершившие лечебное противовирусное лечение с вирусной нагрузкой вируса гепатита С ниже предела количественного определения.
• Известная гиперчувствительность к компоненту любого пробного лечения.
• Другое первичное злокачественное новообразование, у которого не было ремиссии в течение как минимум 2 лет, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (включая, помимо прочего, адекватно леченную карциному in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы или протоковая карцинома in situ). В случае сомнений следует проконсультироваться с медицинским монитором.

Другие сопутствующие заболевания:

• Аномальные электрокардиограммы (ЭКГ), которые являются клинически значимыми, например удлинение интервала QT с коррекцией Фридериции >480 мс.

• По мнению лечащего исследователя, имеет какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования; эти условия включают, но не ограничиваются:

  1. Текущая или активная инфекция, требующая антибактериальной/противовирусной/противогрибковой терапии.
  2. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность (класс функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] III или IV).
  3. Сопутствующая нестабильная стенокардия.
  4. Сопутствующая сердечная аритмия, требующая лечения (за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий).
  5. Острый коронарный синдром в течение предшествующих 6 мес.
  6. Симптоматическая легочная эмболия в течение предыдущих 3 месяцев.
  7. Значительное заболевание легких (одышка в покое или при легкой физической нагрузке), например, из-за сопутствующей тяжелой обструктивной болезни легких.
• Когнитивное, психологическое или психосоциальное препятствие, которое ухудшит способность пациента получать терапию в соответствии с протоколом или неблагоприятно повлияет на способность пациента соблюдать процесс получения информированного согласия, протокол или посещения и процедуры, требуемые протоколом.
• Беременна или кормит грудью.
• Пациенты, неспособные дать согласие.