Différences de genre ACE2 dans les accidents vasculaires cérébraux avec COVID-19 (ACEGENDER)

Un nouveau coronavirus a été identifié en décembre 2019 à Wuhan, en Chine, comme l'agent causal du "syndrome respiratoire aigu sévère" (SRAS-CoV-2), une infection pulmonaire virale indiquée par l'acronyme COVID-19 (coronavirus disease 2019). Fin janvier 2020, ce virus à propagation rapide avait déjà infecté plus de 100 000 personnes dans plusieurs pays, conduisant l'Organisation mondiale de la santé à déclarer une « urgence mondiale » [Wu et al 2020]. Les manifestations cliniques du COVID-19 peuvent varier du simple rhume à des maladies pulmonaires plus graves telles que celles observées dans le "Syndrome Respiratoire Aigu Sévère" (SRAS) de 2002-2003 et le "Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient" (MERS) de 2011 .

Le virus Sars-Cov2, comme d'autres virus à ARN, a également montré une forme de neurovirulence avec une atteinte conséquente chez certains patients du système nerveux central (SNC) et du système nerveux périphérique (SNP) [Baig et al, 2020].

Les symptômes neurologiques chez les patients infectés par le COVID-19 se répartissent en trois catégories :

1. expressions neurologiques des symptômes de la maladie sous-jacente (maux de tête, vertiges, dysfonctionnement de la conscience, ataxie, manifestations épileptiques et accident vasculaire cérébral)
2. symptômes d'origine neuro-périphérique (hypo-agueusie, hyposmie, névralgie) ;
3. symptômes de lésions musculaires squelettiques, souvent associés à des lésions hépatiques et rénales.

Les premières données sur l'infection au COVID-19 sont en faveur d'une atteinte neurologique dans un pourcentage variable de cas avec une expression particulière chez les patients plus sévères [Mao et al, 2020]. Selon certains auteurs, l'atteinte du système nerveux serait en partie responsable de l'atteinte respiratoire [Yan-Chao et al, 2020].

Il convient de noter que dans le cas de l'infection par le SRAS-CoV, dans un modèle murin d'expression de l'ACE2 humain, le virus était entré dans le cerveau principalement par la voie du bulbe olfactif [Netland et al, 2008]. L'invasion encéphalique était uniformément mortelle avec des preuves supplémentaires que l'inoculation cérébrale avec de faibles doses virales pouvait être mortelle même sans atteinte pulmonaire. La mort de l'animal était raisonnablement liée à un dysfonctionnement neuronal/mort dans les centres de moelle osseuse cardiorespiratoire et le tableau histopathologique était caractérisé par un infiltrat cellulaire minime dans le cerveau soutenant l'hypothèse d'une dissémination virale transsynaptique. L'absence d'ACE2 a empêché l'encéphalopathie sévère dans le modèle animal. Les structures sélectivement affectées par la mort neuronale étaient le complexe vagal dorsal (noyau du tractus solitaire, aire postrémactique, noyau moteur dorsal du nerf vague).

D'autre part, l'invasion transnasale interférait sélectivement avec les noyaux thalamiques, hypothalamiques et amygdaliens. Certains noyaux affectés n'avaient aucune explication dans la connexion (par ex. noyaux cochléaires). Le mécanisme invoqué de perte neuronale était celui d'un « troupeau » de cytokines (IL-6).

Une atteinte du SNC/SNP et des muscles est présente chez les patients atteints de COVID-19 et une interprétation prudente de ceux-ci est souhaitable. L'hyposmie rapportée suggère une voie d'infection nasale avec accès direct au SNC. Cette voie pourrait être alternative aux voies respiratoires et intestinales et théoriquement elle pourrait survenir, comme dans certains cas de SRAS-COV, avec des symptômes principalement neurologiques.

Récemment, il a été rapporté que des symptômes d'atteinte du tractus corticospinal ont été observés chez 67 % des patients [Helms et al, 2020].

Les données épidémiologiques recueillies jusqu'à présent indiquent une différence substantielle entre les hommes et les femmes dans les manifestations cliniques et les infections par le SRAS-CoV-2. Plus précisément, un taux de mortalité chez les hommes a été trouvé à 73% en Chine [Chen et al, 2020], 59% en Corée du Sud [Société coréenne des maladies infectieuses, 2020] et 70% en Italie comme rapporté par l'Institut supérieur de Santé (ISS). De plus, le taux de mortalité est très dépendant de la présence de comorbidités. En fait, sur 45 000 patients chinois positifs au COVID-19, le taux de mortalité est passé de 0,9 % chez les patients sans comorbidité à 10,5 %, 7,3 % et 6,3 % chez ceux atteints de maladies cardiovasculaires, de diabète sucré et d'hypertension, respectivement [Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Équipe d'épidémiologie d'intervention, 2020].

En Italie, les données fournies par l'ISS ont documenté un pourcentage de décès d'environ 2,1 % chez les patients sans comorbidité, un pourcentage qui passe à 21,3 %, 25,9 % et 50,7 % chez les patients présentant respectivement une, deux et trois comorbidités.

Ainsi, le sexe et la présence de comorbidités ont été identifiés comme des facteurs clés dans l'évolution du COVID-19.

En plus des comorbidités préexistantes, qui, comme déjà signalé, sont presque toujours présentes chez les patients atteints de COVID-19 sévère et mortel avec une plus grande fréquence chez les hommes, les mécanismes biologiques doivent être considérés comme les principaux responsables de la différence de genre observée.

Une hypothèse qui tente d'expliquer toutes ces données épidémiologiques repose sur la régulation de l'expression des récepteurs ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2).

L'ACE2 est une enzyme qui dégrade l'angiontensine II en générant de l'angiotensine (1-7) qui joue un rôle protecteur contre les dommages causés par l'infection, l'inflammation et le stress [Vickers et al, 2002 ; Zisman et al, 2003].

Le virus SARS-CoV-2 pénètre dans les cellules cibles du système respiratoire grâce à la liaison de sa protéine S de surface (protéine de pointe) au récepteur ACE2 réduisant son expression.

De cette manière, il y a également une diminution des taux d'angiotensine (1-7) entraînant une augmentation de l'hypertension et de l'insuffisance pulmonaire [Gurwitz et al, 2020].

Par conséquent, il est important de prendre en compte l'expression de l'ACE2 chez les patients souffrant d'hypertension, de maladie cardiaque ou de diabète lors de l'évaluation du taux de mortalité différent chez les patients présentant ces comorbidités.

De plus, la mortalité spécifique au sexe pourrait être précisément liée à la modulation de l'expression de l'ACE2. En effet, les oestrogènes induisent une augmentation de l'expression du récepteur ACE2, suggérant qu'au moins chez les femmes en âge de procréer, même après infection, cette enzyme est capable d'exercer sa fonction protectrice, notamment vis-à-vis des poumons. Chez l'homme, il semblerait que les hormones androgènes jouent un rôle pathogénique en modulant l'expression d'enzymes cellulaires telles que la sérine protéase TMPSSR2, impliquée dans les phases suivant l'attaque du virus sur le récepteur, c'est-à-dire dans l'entrée virale, favorisant la propagation du infection dans les cellules pulmonaires.

Le gène ACE2 est codé par une région du chromosome X qui échappe à l'inactivation, soutenant ainsi l'hypothèse d'une expression accrue de cette protéine chez les femmes qui auraient l'avantage d'être protégées des complications et des décès de l'infection au COVID-19.

Le processus d'inactivation du chromosome X comprend la méthylation de l'ADN et, par conséquent, il y a une diminution de l'expression des gènes affectés par la méthylation. De cette manière, un mécanisme épigénétique pourrait moduler l'expression de l'ACE2 de manière spécifique au sexe en déterminant ses niveaux et par conséquent son rôle protecteur.

Toujours dans ce contexte réglementaire de l'expression de l'ACE2, le rôle des microARN (miARN) pourrait être très important. En fait, la région 3' non traduite (UTR) de l'ACE2 présente une séquence de liaison pour le miARN miR-200c-3p qui a été trouvée à des niveaux élevés d'expression dans des modèles cellulaires infectés par le virus de la grippe H5N1 [Liu et al, 2017].

De plus, des taux plasmatiques élevés de miR-200c-3p ont été trouvés chez des patients atteints de pneumonie sévère tandis que l'ACE2 était réduit, suggérant un rôle régulateur de ce miARN dans l'expression du récepteur ACE2 [Liu et al, 2017].

La vitamine D réduit le risque d'infections virales, notamment respiratoires comme décrit dans la littérature [Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura et al, 2018 ; Gombart et al, 2020 ; Grant et al, 2020]. En fait, la vitamine D augmente l'immunité cellulaire en réduisant les cytokines circulantes induites par le système immunitaire inné en réponse aux infections virales [Huang et al, 2020].

Une carence ou une carence en vitamine D contribue au syndrome respiratoire aigu dans lequel la mortalité augmente avec l'âge et les comorbidités chroniques [Vásárhelyi et al, 2011]. Cette vitamine est une prohormone qui atténue les lésions pulmonaires aiguës induites par les lipopolysaccharides chez la souris en régulant l'expression des composants du système rénine-angiotensine, notamment l'ACE et l'ACE2, la rénine et l'angiotensine III [Xu J, 2017 ; Tsujino et al, 2019]. Au cours de ces deux mois, différents groupes de recherche ont fortement suggéré la nécessité d'une analyse des corrélations entre les niveaux de vitamine D et les infections au COVID-19 [Tian et al, 2020 ; Panarese et al, 2020 ; Marik et al, 2020]. Les concentrations sériques de vitamine D (25 (OH) D) ont tendance à diminuer avec l'âge, ce qui peut être déterminant dans l'infection au COVID-19 en raison des taux de létalité (CFR) qui augmentent avec l'âge.

Les raisons incluent moins de temps passé au soleil et une production réduite de vitamine D en raison de niveaux inférieurs de 7-déhydrocholestérol dans la peau [Siotto et al, 2019]. En outre, il a été souligné que la carence en 25 (OH) D est particulièrement fréquente chez les hommes âgés et obèses (les femmes ménopausées ont tendance à contrôler les niveaux grâce à des suppléments de vitamine D), en particulier en hiver et au printemps, soulignant la différence spécifique au sexe. observé dans l'infection au COVID-19 [La Vignera et al, 2020].

Compte tenu de l'importance de cette vitamine également dans la récupération physique [Siotto et al, 2019], en plus de son rôle dans la voie du système rénine-angiotensine, il semble important d'évaluer les taux sériques chez les patients ex-COVID-19 ayant subi un AVC dans l'admission et à la fin du processus de réadaptation.

En résumé, les données épidémiologiques recueillies ces derniers mois dans différents pays du monde ont montré comment les différences entre les sexes et la présence de comorbidités affectent le taux de mortalité dû au COVID-19. Notre hypothèse est que les facteurs biologiques pourraient jouer un rôle important dans la détermination de la gravité de la maladie, en particulier le récepteur ACE2 pourrait être l'élément clé dans le développement des différences de réponse immunitaire liée au sexe.

Objectifs de l'étude

Objectifs principaux:

Étudier le mécanisme moléculaire de régulation de l'ACE2 en fonction du sexe, chez des patients ayant une issue NeuroCovid19 et en particulier ayant une issue AVC dans Covid19, hospitalisés dans 3 établissements de rééducation.

Ils seront notamment exécutés :

• Étude épigénétique : évaluation des niveaux de méthylation du promoteur ACE2 et des niveaux de miR-200c-3p.
• Analyse biochimique : l'évaluation des taux sériques d'angiotensine II, d'ACE2 et de vitamine D.
• Corrélation entre le résultat de la réadaptation et les marqueurs biologiques (épigénétiques et biochimiques) Ce projet étudiera les mécanismes moléculaires sous-jacents à la régulation de l'ACE2 liée aux différences de genre chez les patients post-AVC en NeuroCOVID-19 (AVC) hospitalisés dans des établissements de réadaptation et la relation entre ces variables et le résultat de la réhabilitation.

Si l'étude montrait la présence de mécanismes moléculaires capables d'influencer la récupération, on pourrait identifier des voies de rééducation plus adaptées aux caractéristiques du patient.