COVID-19 뇌졸중의 ACE2 성별 차이 (ACEGENDER)

2019년 12월 중국 우한에서 신종 코로나바이러스가 "중증급성호흡기증후군"(SARS-CoV-2)의 원인균으로 확인되었습니다. 2020년 1월 말까지 빠르게 확산되는 이 바이러스는 이미 여러 국가에서 100,000명 이상을 감염시켰고 세계 보건 기구는 "글로벌 비상 사태"를 선언했습니다[Wu et al 2020]. COVID-19의 임상 증상은 일반적인 감기에서 2002-2003년의 "중증 급성 호흡기 증후군"(SARS) 및 2011년의 "중동 호흡기 증후군"(MERS)에서 관찰된 것과 같은 보다 심각한 폐 질환에 이르기까지 다양할 수 있습니다. .

Sars-Cov2 바이러스는 다른 RNA 바이러스와 마찬가지로 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(SNP)의 일부 환자에서 결과적으로 관여하는 일종의 신경독성을 보였습니다[Baig et al, 2020].

COVID-19 감염 환자의 신경학적 증상은 세 가지 범주로 나뉩니다.

1. 기저 질환의 신경학적 증상(두통, 현기증, 의식 장애, 운동 실조, 간질 증상 및 뇌졸중)
2. 신경-말초 기원의 증상(저미지근증, 후각저하증, 신경통);
3. 종종 간 및 신장 손상과 관련된 골격근 손상 증상.

COVID-19 감염에 대한 첫 번째 데이터는 보다 중증 환자에서 특정 발현이 있는 다양한 비율의 사례에서 신경학적 침범에 찬성합니다[Mao et al, 2020]. 일부 저자에 따르면 신경계의 침범이 부분적으로 호흡 장애의 원인이 될 수 있습니다[Yan-Chao et al, 2020].

SARS-CoV 감염의 경우 인간 ACE2 발현에 대한 마우스 모델에서 바이러스가 주로 후각구 경로를 통해 뇌에 들어갔다는 점에 유의해야 합니다[Netland et al, 2008]. 뇌 침습은 낮은 바이러스 용량으로 뇌를 접종하면 폐 침범 없이도 치명적일 수 있다는 추가 증거와 함께 균일하게 치명적이었습니다. 동물의 사망은 심폐 골수 센터의 신경 기능 장애/사망과 상당히 관련이 있었고 조직병리학적 사진은 시냅스 간 바이러스 전파의 가설을 뒷받침하는 뇌의 최소 세포 침윤을 특징으로 했습니다. ACE2의 부재는 동물 모델에서 심각한 뇌병증을 예방했습니다. 신경세포 사멸에 의해 선택적으로 영향을 받는 구조는 미주신경복합체(단독로의 핵, 수술 후 영역, 미주신경의 배측 운동핵)였습니다.

한편, 경비강 침범은 시상핵, 시상하부핵, 편도핵을 선택적으로 방해하였다. 영향을 받은 일부 핵은 연관성에 대한 설명이 없었습니다(예: 달팽이관 핵). 뉴런 손실의 호출된 메커니즘은 사이토카인(IL-6)의 "무리"의 메커니즘이었습니다.

CNS/SNP 및 근육 침범은 COVID-19 환자에게 존재하며 이에 대한 신중한 해석이 바람직합니다. 보고된 저산소증은 CNS에 직접 접근할 수 있는 비강 감염 경로를 시사합니다. 이 경로는 호흡기 및 장 경로의 대안이 될 수 있으며 이론적으로 SARS-COV의 일부 사례에서와 같이 주로 신경학적 증상과 함께 발생할 수 있습니다.

최근 환자의 67%에서 피질척수로 장애 증상이 관찰된 것으로 보고되었다[Helms et al, 2020].

지금까지 수집된 역학 데이터는 임상 증상과 SARS-CoV-2 감염에서 남성과 여성 사이에 상당한 차이가 있음을 나타냅니다. 구체적으로 남성의 사망률은 중국 73%[Chen et al, 2020], 한국 59%[한국감염병학회, 2020], 이탈리아 70%로 고등보건연구원이 보고한 바 있다. 건강(ISS). 또한 사망률은 동반 질환의 존재 여부에 따라 크게 달라집니다. 실제로 45,000명의 중국 COVID-19 양성 환자의 사망률은 동반 질환이 없는 환자의 0.9%에서 심혈관 질환, 당뇨병 및 고혈압 환자의 경우 각각 10.5%, 7.3% 및 6.3%로 떨어졌습니다. [신종 코로나바이러스 폐렴 비상 사태] 역학대응팀, 2020].

이탈리아에서 ISS가 제공한 데이터에 따르면 동반이환이 없는 환자의 사망 비율은 약 2.1%였으며, 동반이환이 1개, 2개, 3개 있는 환자의 사망률은 각각 21.3%, 25.9%, 50.7%로 증가했습니다.

따라서 성별과 동반이환의 존재는 COVID-19 진화의 핵심 요인으로 확인되었습니다.

이미 보고된 바와 같이 중증 및 치명적인 COVID-19 환자에게 거의 항상 존재하고 남성에서 더 자주 나타나는 기존의 동반 질환 외에도 생물학적 메커니즘이 관찰된 성별 차이의 주요 원인으로 간주됩니다.

이러한 모든 역학적 데이터를 설명하려는 시도는 ACE2 수용체 발현(Angiotensin Converting Enzyme 2)의 조절에 근거합니다.

ACE2는 감염, 염증 및 스트레스로 인한 손상에 대해 보호 역할을 하는 안지오텐신(1-7)을 생성하여 안지온텐신 II를 분해하는 효소입니다[Vickers et al, 2002; Zisman 등, 2003].

SARS-CoV-2 바이러스는 표면 S 단백질(스파이크 단백질)이 ACE2 수용체에 결합하여 발현을 감소시켜 호흡기의 표적 세포에 침투합니다.

이러한 방식으로 안지오텐신 수치(1-7)가 감소하여 고혈압 및 폐 부전이 증가합니다[Gurwitz et al, 2020].

따라서 고혈압, 심장병 또는 당뇨병이 있는 환자에서 이러한 동반 질환이 있는 환자의 다른 사망률을 평가할 때 ACE2의 발현을 고려하는 것이 중요합니다.

또한 성별에 따른 사망률은 ACE2 발현의 조절과 정확하게 관련될 수 있습니다. 사실, 에스트로겐은 ACE2 수용체 발현의 증가를 유도하여 적어도 가임기 여성의 경우 감염 후에도 이 효소가 특히 폐에 대한 보호 기능을 수행할 수 있음을 시사합니다. 남성의 경우 안드로겐 호르몬이 수용체에 대한 바이러스의 공격 이후의 단계, 즉 바이러스 진입에 관여하는 세린 프로테아제 TMPSSR2와 같은 세포 효소의 발현을 조절하는 데 병원성 역할을 하는 것으로 보입니다. 폐 세포의 감염.

ACE2 유전자는 불활성화를 피하는 X 염색체 영역에 의해 암호화되므로 COVID-19 감염의 합병증과 사망으로부터 보호받을 수 있는 이점이 있는 여성에서 이 단백질의 발현이 증가한다는 가설을 뒷받침합니다.

X 염색체의 불활성화 과정에는 DNA 메틸화가 포함되며 결과적으로 메틸화의 영향을 받는 유전자의 발현이 감소합니다. 이러한 방식으로 후생유전학적 메커니즘은 ACE2의 수준과 결과적으로 보호 역할을 결정하는 성별 특정 방식으로 ACE2의 발현을 조절할 수 있습니다.

또한 ACE2 발현의 이러한 규제 맥락에서 microRNA(miRNA)의 역할은 매우 중요할 수 있습니다. 사실, ACE2의 번역되지 않은 3' 영역(UTR)은 H5N1 인플루엔자 바이러스에 감염된 세포 모델에서 높은 발현 수준으로 발견된 miRNA miR-200c-3p에 대한 결합 서열을 제시합니다[Liu et al, 2017].

또한 중증 폐렴 환자에서 miR-200c-3p의 높은 혈장 수준이 발견된 반면 ACE2는 감소되어 ACE2 수용체 발현에서 이 miRNA의 조절 역할을 시사합니다[Liu et al, 2017].

비타민 D는 문헌[Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura 외, 2018; Gombart 외, 2020; 그랜트 외, 2020]. 실제로 비타민 D는 바이러스 감염에 대한 반응으로 선천 면역 체계에 의해 유도되는 순환 사이토카인을 감소시켜 세포 면역을 증가시킵니다[Huang et al, 2020].

비타민 D 결핍 또는 결핍은 연령 및 만성 합병증에 따라 사망률이 증가하는 급성 호흡기 증후군에 기여합니다[Vásárhelyi et al, 2011]. 이 비타민은 ACE 및 ACE2, 레닌 및 안지오텐신 III를 포함하는 레닌 안지오텐신 시스템의 구성 요소의 발현을 조절함으로써 쥐의 급성 리포다당류로 인한 폐 손상을 약화시키는 것으로 밝혀진 프로호르몬입니다[Xu J, 2017; Tsujino 외, 2019]. 이 두 달 동안 서로 다른 연구 그룹은 비타민 D 수치와 COVID-19 감염 사이의 상관관계에 대한 분석의 필요성을 강력히 제안했습니다[Tian et al, 2020; Panarese 외, 2020; 마리크 외, 2020]. 비타민 D(25(OH)D)의 혈청 농도는 나이가 들면서 감소하는 경향이 있으며, 이는 나이가 들면서 증가하는 치사율(CFR)로 인해 COVID-19 감염에서 결정적일 수 있습니다.

그 이유는 피부의 7-디하이드로콜레스테롤 수치가 낮기 때문에 태양 아래에서 보내는 시간이 줄어들고 비타민 D 생성이 감소하기 때문입니다[Siotto et al, 2019]. 또한 25(OH)D 결핍은 특히 겨울과 봄철에 노인과 비만 남성(폐경 후 여성은 비타민 D 보충제를 통해 수치를 조절하는 경향이 있음)에서 특히 흔하다는 점이 지적되어 성별에 따른 차이가 부각됩니다. COVID-19 감염에서 관찰됨[La Vignera et al, 2020].

신체 회복에서도 이 비타민의 중요성을 고려할 때[Siotto et al, 2019], 레닌 안지오텐신 시스템의 경로에서의 역할 외에도 뇌졸중 결과가 있는 전 코로나19 환자의 혈청 수치를 평가하는 것이 중요해 보입니다. 입학 및 재활 과정이 끝날 때.

요약하면, 최근 몇 달 동안 전 세계 여러 국가에서 수집된 역학 데이터는 성별 차이와 동반 질환의 존재가 COVID-19로 인한 사망률에 어떤 영향을 미치는지 보여주었습니다. 우리의 가설은 생물학적 요인이 질병의 중증도를 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 특히 ACE2 수용체가 성별 관련 면역 반응의 차이 발달에 핵심 요소가 될 수 있다는 것입니다.

연구 목표

주요 목표:

NeuroCovid19 결과, 특히 Covid19의 뇌졸중 결과가 있는 환자에서 성별과 관련된 ACE2 조절의 분자 메커니즘을 연구하기 위해 3개의 재활 시설에 입원했습니다.

특히 다음과 같이 수행됩니다.

• 후생유전학적 연구: ACE2 프로모터 및 miR-200c-3p 수준의 메틸화 수준 평가.
• 생화학적 분석: 안지오텐신 II, ACE2 및 비타민 D의 혈청 수준 평가.
• 재활 결과와 생물학적 지표(후생유전학적 및 생화학적) 사이의 상관관계 재활결과.

연구에서 회복에 영향을 미칠 수 있는 분자 메커니즘의 존재를 보여주면 환자의 특성에 더 적합한 재활 경로를 식별할 수 있습니다.