ACE2 新型コロナウイルス感染症による脳卒中の男女差 (ACEGENDER)

新型コロナウイルスは、2019年12月に中国の武漢で、頭字語COVID-19（コロナウイルス病2019）で示されるウイルス性肺感染症「重症急性呼吸器症候群」（SARS-CoV-2）の原因物質として特定された。 2020年1月末までに、この急速に蔓延するウイルスはすでにいくつかの国で10万人以上に感染しており、世界保健機関は「世界的緊急事態」を宣言するに至った[Wu et al 2020]。 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の臨床症状は、風邪から、2002～2003年の「重症急性呼吸器症候群」（SARS）や2011年の「中東呼吸器症候群」（MERS）で観察されたような、より重篤な肺疾患までさまざまである。 。

Sars-Cov2 ウイルスも、他の RNA ウイルスと同様に、ある種の神経毒性を示し、その結果、中枢神経系 (CNS) および末梢神経系 (SNP) の一部の患者に関与しました [Baig et al, 2020]。

新型コロナウイルス感染症患者の神経症状は、次の 3 つのカテゴリーに分類されます。

1. 基礎疾患の症状の神経学的表現（頭痛、めまい、意識障害、運動失調、てんかん症状、脳卒中）
2. 神経末梢起源の症状（味覚低下、嗅覚低下、神経痛）。
3. 骨格筋損傷の症状。肝臓や腎臓の損傷を伴うことがよくあります。

新型コロナウイルス感染症に関する最初のデータは、より重篤な患者において特定の発現がみられる症例のさまざまなパーセンテージにおける神経学的関与を裏付けるものである[Mao et al, 2020]。 一部の著者によれば、神経系の関与が呼吸障害の一部の原因である可能性がある[Yan-Chao et al、2020]。

SARS-CoV感染の場合、ヒトACE2発現のマウスモデルでは、ウイルスが主に嗅球経路を介して脳に侵入したことに留意すべきである[Netland et al, 2008]。 脳浸潤は一様に致死的であり、低ウイルス量の脳接種は肺への浸潤がなくても致死的である可能性があるというさらなる証拠がある。 この動物の死は心肺機能骨髄中心における神経機能不全/死と合理的に関連しており、組織病理学的像は脳内の最小限の細胞浸潤を特徴としており、シナプスを介したウイルス播種の仮説を裏付けていました。 ACE2 が存在しないことにより、動物モデルにおける重度の脳症が防止されました。 ニューロン死によって選択的に影響を受ける構造は、背側迷走神経複合体（孤独路の核、休眠後領域、迷走神経の背側運動核）であった。

一方、経鼻侵入は視床核、視床下部核、扁桃体核を選択的に妨害した。 一部の影響を受けた原子核には、関連性の説明がありませんでした（例: 蝸牛核）。 ニューロン喪失の誘発されたメカニズムは、サイトカイン (IL-6) の「群れ」のメカニズムでした。

新型コロナウイルス感染症患者にはCNS/SNPおよび筋肉の関与が存在しており、それらを慎重に解釈することが望ましい。 報告された嗅覚低下は、CNSへの直接アクセスによる鼻感染経路を示唆しています。 この経路は呼吸器および腸経路の代替である可能性があり、理論的には、SARS-COVの一部のケースのように、主に神経症状を伴って発生する可能性があります。

最近、皮質脊髄路障害の症状が患者の 67% で観察されたことが報告されました [Helms et al, 2020]。

これまでに収集された疫学データは、臨床症状と SARS-CoV-2 感染において男性と女性の間に大きな違いがあることを示しています。 具体的には、男性の死亡率は、中国では73％[Chen et al、2020]、韓国では59％[Korean Society of infection infection、2020]、イタリアでは70％であることが判明している（高等研究所の報告）。健康 (ISS)。 さらに、死亡率は併存疾患の有無に大きく依存します。 実際、新型コロナウイルス感染症陽性の中国人患者4万5000人の死亡率は、併存疾患のない患者の0.9％から、心血管疾患、糖尿病、高血圧を有する患者ではそれぞれ10.5％、7.3％、6.3％に上昇した[新型コロナウイルス肺炎緊急事態]対応疫学チーム、2020]。

イタリアでは、ISS が提供したデータによると、併存疾患のない患者の死亡率は約 2.1% であり、1 つ、2 つ、3 つの併存疾患がある患者では死亡率がそれぞれ 21.3%、25.9%、50.7% に増加します。

したがって、性別と併存疾患の存在が、新型コロナウイルス感染症の進展における重要な要因であることが特定されています。

すでに報告されているように、重症かつ致死性の新型コロナウイルス感染症患者にはほぼ必ず存在し、男性の方が高い頻度で存在する既存の併存疾患に加えて、観察された性差の主な原因は生物学的メカニズムであると考えられる。

これらすべての疫学的データを説明しようとする仮説は、ACE2 受容体発現の制御 (アンジオテンシン変換酵素 2) に基づいています。

ACE2 は、感染、炎症、ストレスによって引き起こされる損傷に対して保護的な役割を果たすアンギオテンシン (1-7) を生成することによってアンギオンテンシン II を分解する酵素です [Vickers et al.、2002; Zisman et al、2003]。

SARS-CoV-2 ウイルスは、その表面 S タンパク質（スパイクタンパク質）が ACE2 受容体に結合してその発現を低下させることによって、呼吸器系の標的細胞に侵入します。

このようにして、アンジオテンシンレベル(1-7)も低下し、その結果、高血圧および肺不全が増加する[Gurwitz et al, 2020]。

したがって、高血圧、心臓病、糖尿病などの併存疾患を持つ患者の死亡率の違いを評価する際には、これらの患者における ACE2 の発現を考慮することが重要です。

さらに、性別特異的な死亡率は、ACE2 発現の調節と正確に関連している可能性があります。 実際、エストロゲンは ACE2 受容体の発現増加を誘導し、少なくとも出産適齢期の女性では、感染後であってもこの酵素が、特に肺に対して保護機能を発揮できることを示唆しています。 男性の場合、アンドロゲンホルモンは、セリンプロテアーゼTMPSSR2などの細胞酵素の発現を調節する病原性の役割を果たしているようです。これは、受容体に対するウイルスの攻撃後の段階、つまりウイルスの侵入に関与し、ウイルスの蔓延を促進します。肺細胞の感染。

ACE2遺伝子は、不活化を免れるX染色体の領域によってコードされており、したがって、新型コロナウイルス感染症による合併症や死亡から守られるという利点がある女性では、このタンパク質の発現が増加しているという仮説が裏付けられる。

X 染色体の不活化プロセスには DNA メチル化が含まれ、その結果、メチル化の影響を受ける遺伝子の発現が減少します。 このようにして、エピジェネティックなメカニズムが性特異的な方法で ACE2 の発現を調節し、そのレベルとその結果としての保護的役割を決定する可能性があります。

また、ACE2 発現のこの制御状況においては、マイクロ RNA (miRNA) の役割が非常に重要である可能性があります。 実際、ACE2の非翻訳3'領域（UTR）には、H5N1インフルエンザウイルスに感染した細胞モデルで高レベルの発現が見出されたmiRNA miR-200c-3pの結合配列が存在する[Liu et al、2017]。

さらに、重度の肺炎患者では高血漿レベルの miR-200c-3p が見つかり、ACE2 は減少しており、ACE2 受容体発現におけるこの miRNA の制御的役割が示唆されています [Liu et al, 2017]。

文献に記載されているように、ビタミン D はウイルス感染、特に呼吸器感染のリスクを軽減します [Martineau et al, 2016;グルーバー・ブズラ他、2018年。ゴンバルト他、2020年。グラント他、2020]。 実際、ビタミンDは、ウイルス感染に反応して自然免疫系によって誘発される循環サイトカインを減少させることにより、細胞性免疫を高めます[Huang et al, 2020]。

ビタミン D の欠乏または欠乏は、年齢および慢性併存疾患とともに死亡率が増加する急性呼吸器症候群の一因となります [Vásárhelyi et al、2011]。 このビタミンは、ACE と ACE2、レニンとアンジオテンシン III を含むレニン アンジオテンシン系の成分の発現を調節することにより、マウスの急性リポ多糖類誘発肺損傷を軽減することが示されているプロホルモンです [Xu J, 2017;辻野ら、2019]。 この 2 か月間で、さまざまな研究グループが、ビタミン D レベルと新型コロナウイルス感染症との相関関係についての分析の必要性を強く示唆しました [Tian et al, 2020; Panarese et al、2020;マリックら、2020]。 ビタミンD（25（OH）D）の血清濃度は年齢とともに減少する傾向があり、年齢とともに致死率（CFR）が上昇するため、これが新型コロナウイルス感染症の決定要因となっている可能性がある。

理由としては、太陽の下で過ごす時間が減ることや、皮膚の7-デヒドロコレステロールレベルが低下した結果としてビタミンD生成が減少することが挙げられる[Siotto et al, 2019]。 さらに、25(OH)D欠乏症は、特に冬から春にかけて高齢者や肥満の男性によく見られる（閉経後の女性はビタミンDサプリメントでレベルをコントロールする傾向がある）ことが指摘されており、性差が浮き彫りになっている。新型コロナウイルス感染症で観察された[La Vignera et al, 2020]。

レニン・アンジオテンシン系の経路におけるビタミンの役割に加え、身体の回復においてもこのビタミンが重要であることを考慮すると[Siotto et al, 2019]、脳卒中転帰を伴う元新型コロナウイルス感染症患者の血清レベルを評価することが重要であると思われる。入院時とリハビリテーションの終了時。

要約すると、ここ数カ月間に世界中のさまざまな国で収集された疫学データは、性差と併存疾患の存在が新型コロナウイルス感染症による死亡率にどのような影響を与えるかを示しています。 私たちの仮説は、生物学的要因が病気の重症度の決定に重要な役割を果たしている可能性があり、特に ACE2 受容体が性別に関連した免疫応答の違いの発現において重要な要素である可能性があるというものです。

研究の目的

主な目的:

3つのリハビリテーション施設に入院しているNeuroCovid19の転帰、特にCovid19による脳卒中転帰の患者を対象に、性別に関連したACE2制御の分子機構を研究する。

具体的には、次のように実行されます。

• エピジェネティック研究: ACE2 プロモーターのメチル化レベルと miR-200c-3p レベルの評価。
• 生化学分析: アンジオテンシン II、ACE2、ビタミン D の血清レベルの評価。
• リハビリテーションの成果と生物学的マーカー（エピジェネティックおよび生化学）との相関関係 このプロジェクトでは、リハビリテーション施設に入院している神経新型コロナウイルス感染症（脳卒中）患者の脳卒中後の性差に関連するACE2制御の基礎となる分子機構と、これらの変数と生物学的マーカーとの関係を研究する。リハビリの成果。

この研究で回復に影響を与える分子機構の存在が示されれば、患者の特性により適したリハビリテーション経路を特定できるでしょう。