ACE2 kønsforskelle i slagtilfælde med COVID-19 (ACEGENDER)

En ny coronavirus blev identificeret i december 2019 i Wuhan, Kina som årsagen til "Severe Acute Respiratory Syndrome" (SARS-CoV-2), en viral lungeinfektion angivet med akronymet COVID-19 (coronavirus sygdom 2019). Ved udgangen af ​​januar 2020 havde denne hurtigt spredte virus allerede inficeret mere end 100.000 mennesker i flere lande, hvilket førte til, at Verdenssundhedsorganisationen erklærede en "global nødsituation" [Wu et al 2020]. De kliniske manifestationer af COVID-19 kan variere fra almindelig forkølelse til mere alvorlige lungesygdomme som dem, der er observeret i "Severe Acute Respiratory Syndrome" (SARS) fra 2002-2003 og "Middle East Respiratory Syndrome" (MERS) fra 2011 .

Sars-Cov2-virusset viste ligesom andre RNA-vira også en form for neurovirulens med deraf følgende involvering hos nogle patienter i det centrale nervesystem (CNS) og det perifere nervesystem (SNP) [Baig et al, 2020].

Neurologiske symptomer hos patienter med COVID-19-infektion falder i tre kategorier:

1. neurologiske udtryk for symptomerne på den underliggende sygdom (hovedpine, svimmelhed, bevidsthedssvigt, ataksi, epileptiske manifestationer og slagtilfælde)
2. symptomer af neuro-perifer oprindelse (hypo-ageusi, hyposmi, neuralgi);
3. symptomer på skeletmuskelskade, ofte forbundet med lever- og nyreskade.

De første data om COVID-19-infektion er til fordel for neurologisk involvering i en variabel procentdel af tilfælde med særligt udtryk hos mere alvorlige patienter [Mao et al, 2020]. Ifølge nogle forfattere kan involvering af nervesystemet være delvist ansvarlig for respiratorisk svækkelse [Yan-Chao et al, 2020].

Det skal bemærkes, at i tilfælde af SARS-CoV-infektion, i en musemodel for human ACE2-ekspression, var virussen hovedsageligt kommet ind i hjernen gennem olfaktorisk bulb-vej [Netland et al, 2008]. Encefalisk invasion var ensartet dødelig med yderligere bevis for, at hjerneinokulering med lave virale doser kunne være dødelig selv uden lungepåvirkning. Dyrets død var rimeligt relateret til neuronal dysfunktion/død i kardiorespiratoriske knoglemarvscentre, og det histopatologiske billede var karakteriseret ved et minimalt cellulært infiltrat i hjernen, der understøtter hypotesen om en transsynaptisk viral spredning. Fraværet af ACE2 forhindrede alvorlig encefalopati i dyremodellen. De strukturer, der selektivt blev påvirket af neuronal død, var det dorsale vagale kompleks (kerne af den solitære trakt, postremaktisk område, dorsale motoriske kerne af vagus).

På den anden side interfererede transnasal invasion selektivt med thalamus-, hypothalamus-, amygdala-kerner. Nogle berørte kerner havde ingen forklaring i forbindelsen (f.eks. cochleære kerner). Den påberåbte mekanisme for neuronalt tab var den for en "flok" af cytokiner (IL-6).

CNS/SNP og muskelinvolvering er til stede hos COVID-19-patienter, og en omhyggelig fortolkning af dem er ønskelig. Den rapporterede hyposmi tyder på en nasal infektionsrute med direkte adgang til CNS. Denne vej kunne være alternativ til de respiratoriske og intestinale veje, og teoretisk kan den forekomme, som i nogle tilfælde af SARS-COV, med hovedsageligt neurologiske symptomer.

For nylig er det blevet rapporteret, at symptomer på nedsat kortikospinalkanal er blevet observeret hos 67 % af patienterne [Helms et al, 2020].

De epidemiologiske data, der er indsamlet indtil videre, indikerer en væsentlig forskel mellem mænd og kvinder i kliniske manifestationer og SARS-CoV-2-infektioner. Specifikt har en dødelighed blandt mænd vist sig at være 73 % i Kina [Chen et al, 2020], 59 % i Sydkorea [det koreanske samfund for infektionssygdomme, 2020] og 70 % i Italien som rapporteret af Higher Institute of Sundhed (ISS). Derudover er dødeligheden meget afhængig af tilstedeværelsen af ​​følgesygdomme. Faktisk gik dødeligheden hos 45000 kinesiske patienter positive for COVID-19 fra 0,9 % hos de patienter uden komorbiditet til 10,5 %, 7,3 % og 6,3 % hos dem med henholdsvis hjerte-kar-sygdomme, diabetes mellitus og hypertension [Novel Coronavirus Pneumonia Emergency] Response Epidemiology Team, 2020].

I Italien har data leveret af ISS dokumenteret en procentdel af dødsfald på omkring 2,1 % hos patienter uden komorbiditet, en procentdel, der stiger til 21,3 %, 25,9 % og 50,7 % hos de patienter med henholdsvis en, to og tre komorbiditeter.

Kønnet og tilstedeværelsen af ​​følgesygdomme er således blevet identificeret som nøglefaktorer i udviklingen af ​​COVID-19.

Ud over allerede eksisterende komorbiditeter, der, som allerede rapporteret, næsten altid er til stede hos patienter med svær og dødelig COVID-19 med større hyppighed hos mænd, skal de biologiske mekanismer betragtes som hovedansvarlige for den observerede kønsforskel.

En hypotese, der forsøger at forklare alle disse epidiemologiske data, er baseret på reguleringen af ​​ACE2-receptorekspression (Angiotensin Converting Enzyme 2).

ACE2 er et enzym, der nedbryder angiotensin II ved at generere angiotensin (1-7), som spiller en beskyttende rolle mod skader forårsaget af infektion, inflammation og stress [Vickers et al, 2002; Zisman et al., 2003].

SARS-CoV-2-virussen trænger ind i målcellerne i åndedrætssystemet gennem binding af dets overflade-S-protein (spidsprotein) til ACE2-receptoren, hvilket reducerer dets ekspression.

På denne måde er der også et fald i angiotensinniveauer (1-7), hvilket resulterer i øget hypertension og lungesvigt [Gurwitz et al, 2020].

Derfor er det vigtigt at overveje ekspressionen af ​​ACE2 hos de patienter med hypertension, hjertesygdomme eller diabetes, når de forskellige dødelighedsrater hos patienter med disse komorbiditeter evalueres.

Derudover kunne kønsspecifik dødelighed være præcist relateret til modulering af ACE2-ekspression. Faktisk inducerer østrogener en stigning i ACE2-receptorekspression, hvilket tyder på, at i det mindste hos kvinder i den fødedygtige alder, selv efter infektion, er dette enzym i stand til at udføre sin beskyttende funktion, især mod lungerne. Hos mænd ser det ud til, at androgene hormoner spiller en patogenetisk rolle i at modulere ekspressionen af ​​cellulære enzymer, såsom serinprotease TMPSSR2, involveret i faserne efter virusets angreb på receptoren, dvs. i den virale indgang, hvilket fremmer spredningen af infektion i lungeceller.

ACE2-genet er kodet af en region af X-kromosomet, der undslipper inaktivering, hvilket understøtter hypotesen om en øget ekspression af dette protein hos kvinder, som ville have fordelen af ​​at være beskyttet mod komplikationer og dødsfald ved COVID-19-infektion.

Processen med inaktivering af X-kromosomet omfatter DNA-methylering, og som et resultat er der et fald i ekspressionen af ​​de gener, der påvirkes af methylering. På denne måde kunne en epigenetisk mekanisme modulere ekspressionen af ​​ACE2 på en kønsspecifik måde ved at bestemme dets niveauer og dermed dets beskyttende rolle.

Også i denne regulatoriske kontekst af ACE2-ekspression kan rollen som mikroRNA (miRNA) være meget vigtig. Faktisk præsenterer den utranslaterede 3'-region (UTR) af ACE2 en bindingssekvens for miRNA miR-200c-3p, der er blevet fundet ved høje niveauer af ekspression i cellulære modeller inficeret med H5N1 influenzavirus [Liu et al, 2017].

Derudover blev der fundet høje plasmaniveauer af miR-200c-3p hos patienter med svær lungebetændelse, mens ACE2 blev reduceret, hvilket tyder på en regulerende rolle af dette miRNA i ACE2-receptorekspression [Liu et al, 2017].

D-vitamin reducerer risikoen for virusinfektioner, især luftvejsinfektioner som beskrevet i litteraturen [Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura et al, 2018; Gombart et al, 2020; Grant et al., 2020]. Faktisk øger D-vitamin cellulær immunitet ved at reducere cirkulerende cytokiner induceret af det medfødte immunsystem som reaktion på virusinfektioner [Huang et al, 2020].

D-vitaminmangel eller -mangel bidrager til akut respiratorisk syndrom, hvor dødeligheden stiger med alderen og kroniske følgesygdomme [Vásárhelyi et al, 2011]. Dette vitamin er et prohormon, der har vist sig at dæmpe akut lipopolysaccharid-induceret lungeskade hos mus ved at regulere ekspressionen af ​​komponenter i renin-angiotensinsystemet, herunder ACE og ACE2, renin og angiotensin III [Xu J, 2017; Tsujino et al., 2019]. I disse to måneder foreslog forskellige forskningsgrupper kraftigt behovet for en analyse af sammenhængen mellem D-vitaminniveauer og COVID-19-infektioner [Tian et al, 2020; Panarese et al, 2020; Marik et al., 2020]. Serumkoncentrationer af vitamin D (25 (OH)D) har en tendens til at falde med alderen, hvilket kan være afgørende for COVID-19-infektion på grund af dødelighedsrater (CFR), der stiger med alderen.

Årsagerne omfatter mindre tid tilbragt i solen og reduceret D-vitaminproduktion som følge af lavere niveauer af 7-dehydrocholesterol i huden [Siotto et al, 2019]. Derudover er det blevet påpeget, at mangel på 25 (OH)D er særlig almindelig blandt ældre og overvægtige mænd (postmenopausale kvinder har en tendens til at kontrollere niveauerne gennem D-vitamintilskud), især om vinteren og foråret, hvilket fremhæver den kønsspecifikke forskel. observeret ved COVID-19-infektion [La Vignera et al, 2020].

I betragtning af vigtigheden af ​​dette vitamin også i fysisk restitution [Siotto et al, 2019], ud over dets rolle i renin-angiotensinsystemets vej, synes det vigtigt at vurdere serumniveauer hos ex-COVID-19 patienter med slagtilfælde. indlæggelse og ved afslutningen af ​​rehabiliteringsforløbet.

Sammenfattende har epidemiologiske data indsamlet i de seneste måneder i forskellige lande rundt om i verden vist, hvordan kønsforskelle og tilstedeværelsen af ​​komorbiditeter påvirker dødeligheden som følge af COVID-19. Vores hypotese er, at biologiske faktorer kan spille en vigtig rolle i at bestemme sværhedsgraden af ​​sygdommen, især ACE2-receptoren kan være nøgleelementet i udviklingen af ​​forskellene i kønsrelateret immunrespons.

Studiemål

Hovedmål:

At studere den molekylære mekanisme for regulering af ACE2 i forhold til køn, hos patienter med NeuroCovid19-udfald og især med slagtilfældeudfald i Covid19, indlagt på 3 rehabiliteringsfaciliteter.

De vil især blive udført:

• Epigenetisk undersøgelse: evaluering af methyleringsniveauer af ACE2-promotor og miR-200c-3p-niveauer.
• Biokemisk analyse: evaluering af serumniveauer af angiotensin II, ACE2 og D-vitamin.
• Korrelation mellem rehabiliterende udfald og biologiske markører (epigenetiske og biokemiske) Dette projekt vil studere de molekylære mekanismer, der ligger til grund for reguleringen af ​​ACE2 relateret til kønsforskelle hos patienter efter slagtilfælde i NeuroCOVID-19 (apopleksi) indlagt i rehabiliteringsfaciliteter og sammenhængen mellem disse variabler og rehabiliteringsresultatet.

Hvis undersøgelsen viste tilstedeværelsen af ​​molekylære mekanismer, der er i stand til at påvirke helbredelse, kunne vi identificere rehabiliteringsveje, der er mere skræddersyet til patientens egenskaber.