ACE2:n sukupuolierot aivohalvauksessa COVID-19:n kanssa (ACEGENDER)

Uusi koronavirus tunnistettiin joulukuussa 2019 Wuhanissa Kiinassa "vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän" (SARS-CoV-2) aiheuttajaksi. Se on virusperäinen keuhkoinfektio, josta ilmaistaan ​​lyhenne COVID-19 (koronavirustauti 2019). Tammikuun 2020 loppuun mennessä tämä nopeasti leviävä virus oli tartuttanut jo yli 100 000 ihmistä useissa maissa, minkä vuoksi Maailman terveysjärjestö julisti "globaalin hätätilan" [Wu et al 2020]. COVID-19:n kliiniset ilmenemismuodot voivat vaihdella flunssasta vakavampiin keuhkosairauksiin, kuten "vakavassa akuutissa hengitystieoireyhtymässä" (SARS) vuosina 2002-2003 ja "Middle East Respiratory Syndromessa" (MERS) vuonna 2011. .

Sars-Cov2-virus, kuten muut RNA-virukset, osoitti myös eräänlaista neurovirulenssia, jonka seurauksena se oli osallisena joillakin keskushermoston (CNS) ja perifeerisen hermoston (SNP) potilailla [Baig et al, 2020].

COVID-19-infektion potilaiden neurologiset oireet jakautuvat kolmeen luokkaan:

1. perussairauden oireiden neurologiset ilmentymät (päänsärky, huimaus, tajunnanhäiriö, ataksia, epileptiset ilmenemismuodot ja aivohalvaus)
2. neuroperifeeristä alkuperää olevat oireet (hypoageusia, hyposmia, neuralgia);
3. luustolihasvaurion oireita, joihin liittyy usein maksa- ja munuaisvaurioita.

Ensimmäiset tiedot COVID-19-infektiosta puoltavat neurologista osallisuutta vaihtelevassa prosenttiosuudessa tapauksista, jotka ilmenevät erityisesti vakavammissa potilaissa [Mao et al, 2020]. Joidenkin kirjoittajien mukaan hermoston osallistuminen voi olla osittain vastuussa hengitysvajauksesta [Yan-Chao et al, 2020].

On huomattava, että SARS-CoV-infektion tapauksessa ihmisen ACE2:n ilmentymisen hiirimallissa virus oli päässyt aivoihin pääasiassa hajutulppareitin kautta [Netland et al, 2008]. Enkefaalinen invaasio oli tasaisesti tappava, ja lisätodisteita siitä, että aivorokotteet pienillä virusannoksilla saattoivat olla tappavia jopa ilman keuhkoja. Eläimen kuolema liittyi kohtuullisesti hermosolujen toimintahäiriöön/kuolemaan sydän- ja hengityselimistön luuydinkeskuksissa, ja histopatologiselle kuvalle oli tunnusomaista minimaalinen soluinfiltraatti aivoissa, mikä tukee hypoteesia transsynaptisesta viruksen leviämisestä. ACE2:n puuttuminen esti vakavan enkefalopatian eläinmallissa. Ne rakenteet, joihin hermosolujen kuolema selektiivisesti vaikutti, olivat dorsaalinen vagaalinen kompleksi (yksinäiskanavan ydin, postremaktinen alue, vaguksen selkämotorinen tuma).

Toisaalta transnasaalinen invaasio häiritsi selektiivisesti talamuksen, hypotalamuksen ja amygdalan ytimiä. Joillakin sairastuneilla ytimillä ei ollut selitystä yhteydessä (esim. sisäkorvaytimet). Hermosolujen katoamisen mekanismi oli sytokiinien (IL-6) "parven" mekanismi.

COVID-19-potilailla esiintyy keskushermoston/SNP:n ja lihasten osallistumista, ja niiden huolellinen tulkinta on toivottavaa. Ilmoitettu hyposmia viittaa nenän infektioreitille, jolla on suora yhteys keskushermostoon. Tämä reitti voisi olla vaihtoehto hengitys- ja suolistoreiteille, ja teoriassa sitä voisi esiintyä, kuten joissakin SARS-COV-tapauksissa, pääasiassa neurologisilla oireilla.

Äskettäin on raportoitu, että 67 %:lla potilaista on havaittu kortikospinaalisen kanavan vajaatoiminnan oireita [Helms et al, 2020].

Tähän mennessä kerätyt epidemiologiset tiedot osoittavat merkittävän eron miesten ja naisten välillä kliinisissä ilmenemismuodoissa ja SARS-CoV-2-infektioissa. Erityisesti miesten kuolleisuuden on todettu olevan 73 % Kiinassa [Chen et al, 2020], 59 % Etelä-Koreassa [Korean Society of infektiotauti, 2020] ja 70 % Italiassa Higher Institute of Sciencen mukaan. Terveys (ISS). Lisäksi kuolleisuus on hyvin riippuvainen liitännäissairauksista. Itse asiassa 45 000 kiinalaisen COVID-19-positiivisen potilaan kuolleisuusaste laski 0,9 %:sta potilailla, joilla ei ollut samanaikaista sairautta, 10,5 %:iin, 7,3 %:iin ja 6,3 %:iin potilailla, joilla oli sydän- ja verisuonitauti, diabetes mellitus ja verenpainetauti [uusi koronaviruskeuhkokuume Emergency Response Epidemiology Team, 2020].

Italiassa ISS:n toimittamien tietojen mukaan kuolemien prosenttiosuus on noin 2,1 % potilailla, joilla ei ole samanaikaista sairautta, mikä on 21,3 %, 25,9 % ja 50,7 % potilailla, joilla on yksi, kaksi ja kolme samanaikaista sairautta.

Näin ollen sukupuoli ja liitännäissairauksien esiintyminen on tunnistettu avaintekijöiksi COVID-19:n kehityksessä.

Aiemmin olemassa olevien rinnakkaissairauksien lisäksi, joita, kuten jo on raportoitu, esiintyy lähes aina potilailla, joilla on vaikea ja tappava COVID-19 ja miehillä useammin, biologisia mekanismeja on pidettävä pääasiallisina havaittuun sukupuolieroon.

Hypoteesi, joka yrittää selittää kaikki nämä epidemiologiset tiedot, perustuu ACE2-reseptorin ilmentymisen säätelyyn (angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2).

ACE2 on entsyymi, joka hajottaa angiontensiini II:ta tuottamalla angiotensiiniä (1-7), jolla on suojaava rooli infektion, tulehduksen ja stressin aiheuttamilta vaurioilta [Vickers et al, 2002; Zisman et ai, 2003].

SARS-CoV-2-virus tunkeutuu hengityselinten kohdesoluihin sitoutumalla pinta-S-proteiininsa (piikkiproteiini) ACE2-reseptoriin vähentäen sen ilmentymistä.

Tällä tavoin myös angiotensiinitasot (1-7) laskevat, mikä johtaa kohonneeseen verenpaineeseen ja keuhkojen vajaatoimintaan [Gurwitz et al, 2020].

Siksi on tärkeää ottaa huomioon ACE2:n ilmentyminen niillä potilailla, joilla on korkea verenpaine, sydänsairaus tai diabetes, kun arvioidaan erilaista kuolleisuutta potilailla, joilla on näitä samanaikaisia ​​sairauksia.

Lisäksi sukupuolispesifinen kuolleisuus voi olla täsmälleen yhteydessä ACE2-ekspression modulaatioon. Itse asiassa estrogeenit lisäävät ACE2-reseptorin ilmentymistä, mikä viittaa siihen, että ainakin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jopa infektion jälkeen, tämä entsyymi pystyy suorittamaan suojaava tehtävänsä erityisesti keuhkoihin nähden. Miehillä näyttää siltä, ​​​​että androgeenihormoneilla on patogeneettinen rooli soluentsyymien, kuten seriiniproteaasin TMPSSR2:n, ilmentymisen moduloinnissa, jotka ovat mukana viruksen reseptoriin kohdistuvaa hyökkäystä seuraavissa vaiheissa, eli viruksen sisäänpääsyssä, mikä edistää viruksen leviämistä. infektio keuhkosoluissa.

ACE2-geeniä koodaa X-kromosomin alue, joka pakenee inaktivaatiota, mikä tukee hypoteesia tämän proteiinin lisääntyneestä ilmentymisestä naisilla, joiden etuna on suojautua COVID-19-infektion komplikaatioilta ja kuolemantapauksilta.

X-kromosomin inaktivointiprosessi sisältää DNA:n metylaation ja sen seurauksena niiden geenien ekspressio vähenee, joihin metylaatio vaikuttaa. Tällä tavalla epigeneettinen mekanismi voisi moduloida ACE2:n ilmentymistä sukupuolispesifisellä tavalla määrittäen sen tasot ja siten sen suojaavan roolin.

Myös tässä ACE2:n ilmentymisen säätelykontekstissa mikroRNA:n (miRNA:n) rooli voi olla erittäin tärkeä. Itse asiassa ACE2:n transloimaton 3'-alue (UTR) esittelee sitoutumissekvenssin miRNA miR-200c-3p:lle, joka on havaittu korkeilla ekspressiotasoilla H5N1-influenssaviruksella infektoiduissa solumalleissa [Liu et al, 2017].

Lisäksi miR-200c-3p:n korkeat tasot plasmassa havaittiin potilailla, joilla oli vaikea keuhkokuume, kun taas ACE2 oli vähentynyt, mikä viittaa tämän miRNA:n säätelevään rooliin ACE2-reseptorin ilmentymisessä [Liu et al, 2017].

D-vitamiini vähentää virusinfektioiden, erityisesti hengitystieinfektioiden, riskiä kirjallisuudessa kuvatulla tavalla [Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura et al, 2018; Gombart et al, 2020; Grant et al, 2020]. Itse asiassa D-vitamiini lisää solujen immuniteettia vähentämällä synnynnäisen immuunijärjestelmän indusoimia kiertäviä sytokiinejä vasteena virusinfektioille [Huang et al, 2020].

D-vitamiinin puutos tai puutos edistää akuuttia hengitystieoireyhtymää, jossa kuolleisuus lisääntyy iän myötä ja kroonisiin liitännäissairauksiin [Vásárhelyi et al, 2011]. Tämä vitamiini on prohormoni, jonka on osoitettu heikentävän akuuttia lipopolysakkaridien aiheuttamaa keuhkovauriota hiirillä säätelemällä reniini-angiotensiinijärjestelmän komponenttien, mukaan lukien ACE ja ACE2, reniini ja angiotensiini III, ilmentymistä [Xu J, 2017; Tsujino et al, 2019]. Näiden kahden kuukauden aikana eri tutkimusryhmät ehdottivat vahvasti tarvetta analysoida D-vitamiinitasojen ja COVID-19-infektioiden välisiä korrelaatioita [Tian et al, 2020; Panarese et al, 2020; Marik et al, 2020]. D-vitamiinin (25 (OH)D) seerumipitoisuuksilla on taipumus laskea iän myötä, mikä voi olla määräävä tekijä COVID-19-infektiossa iän myötä lisääntyvien tapauskuolemien (CFR) vuoksi.

Syitä ovat vähemmän auringossa vietettyä aikaa ja vähentynyt D-vitamiinin tuotanto, joka johtuu ihon alhaisemmista 7-dehydrokolesterolin tasoista [Siotto et al, 2019]. Lisäksi on huomautettu, että 25 (OH)D:n puutos on erityisen yleistä iäkkäillä ja lihavilla miehillä (postmenopausaalisilla naisilla on tapana kontrolloida tasoa D-vitamiinilisillä) erityisesti talvella ja keväällä, mikä korostaa sukupuolikohtaista eroa. havaittu COVID-19-infektiossa [La Vignera et al, 2020].

Ottaen huomioon tämän vitamiinin merkityksen myös fyysisessä palautumisessa [Siotto et al, 2019], sen roolin lisäksi reniini-angiotensiinijärjestelmän reitissä, vaikuttaa tärkeältä arvioida seerumipitoisuuksia entisillä COVID-19-potilailla, joilla on aivohalvaus. sisäänpääsyssä ja kuntoutusprosessin lopussa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että viime kuukausina eri maissa eri puolilla maailmaa kerätyt epidemiologiset tiedot ovat osoittaneet, kuinka sukupuolten väliset erot ja liitännäissairauksien esiintyminen vaikuttavat COVID-19-kuolleisuuteen. Hypoteesimme on, että biologisilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli taudin vakavuuden määrittämisessä, erityisesti ACE2-reseptori voi olla avaintekijä sukupuoleen liittyvien immuunivasteiden erojen kehittymisessä.

Opiskelun tavoitteet

Päätavoitteet:

Tutkia ACE2:n säätelyn molekulaarista mekanismia suhteessa sukupuoleen potilailla, joilla on NeuroCovid19-tuloksia ja erityisesti aivohalvaustuloksia Covid19:ssä, sairaalahoidossa kolmessa kuntoutuskeskuksessa.

Ne suoritetaan erityisesti:

• Epigeneettinen tutkimus: ACE2-promoottorin metylaatiotasojen ja miR-200c-3p-tasojen arviointi.
• Biokemiallinen analyysi: angiotensiini II:n, ACE2:n ja D-vitamiinin seerumipitoisuuksien arviointi.
• Kuntouttavan lopputuloksen ja biologisten merkkiaineiden (epigeneettisten ja biokemiallisten) välinen korrelaatio Tässä projektissa tutkitaan ACE2:n säätelyn taustalla olevia molekyylimekanismeja, jotka liittyvät sukupuolieroihin aivohalvauksen jälkeisissä NeuroCOVID-19-potilaissa (aivohalvaus), jotka on viety kuntoutuslaitoksissa sairaalaan, sekä näiden muuttujien ja kuntoutuksen tulos.

Jos tutkimus osoitti toipumiseen vaikuttavia molekyylimekanismeja, voisimme tunnistaa potilaan ominaisuuksiin paremmin räätälöityjä kuntoutuspolkuja.