Az ACE2 nemek közötti különbségek a stroke-ban a COVID-19 betegséggel (ACEGENDER)

Új koronavírust azonosítottak 2019 decemberében a kínai Vuhanban, mint a „súlyos akut légzőszervi szindróma” (SARS-CoV-2) kórokozóját, amely egy vírusos tüdőfertőzés, amelyet a COVID-19 (coronavirus disease 2019) betűszó jelzi. 2020. január végére ez a gyorsan terjedő vírus már több mint 100 000 embert fertőzött meg több országban, ami miatt az Egészségügyi Világszervezet „globális vészhelyzetet” hirdetett [Wu et al 2020]. A COVID-19 klinikai megnyilvánulásai a megfázástól a súlyosabb tüdőbetegségekig változhatnak, mint például a 2002–2003-as „súlyos akut légzőszervi szindróma” (SARS) és a 2011-es „közel-keleti légzőszervi szindróma” (MERS) esetében. .

A Sars-Cov2 vírus, más RNS-vírusokhoz hasonlóan, szintén a neurovirulencia egy formáját mutatta, ami ennek következtében érintett egyes betegeknél a központi idegrendszerben (CNS) és a perifériás idegrendszerben (SNP) [Baig és mtsai, 2020].

A COVID-19 fertőzésben szenvedő betegek neurológiai tünetei három kategóriába sorolhatók:

1. az alapbetegség tüneteinek neurológiai kifejeződései (fejfájás, szédülés, eszméletzavar, ataxia, epilepsziás megnyilvánulások és szélütés)
2. neuro-perifériás eredetű tünetek (hipo-ageusia, hyposmia, neuralgia);
3. vázizom-károsodás tünetei, gyakran máj- és vesekárosodással társulnak.

A COVID-19 fertőzésre vonatkozó első adatok a neurológiai érintettség mellett szólnak az esetek változó százalékában, különösen súlyosabb betegeknél [Mao et al, 2020]. Egyes szerzők szerint az idegrendszer érintettsége részben felelős lehet a légzéskárosodásért [Yan-Chao et al, 2020].

Meg kell jegyezni, hogy a SARS-CoV fertőzés esetében a humán ACE2 expressziójának egérmodelljében a vírus főként a szaglóhagymás útvonalon keresztül jutott be az agyba [Netland et al, 2008]. Az agyvelő-invázió egyenletesen halálos volt, további bizonyítékokkal arra vonatkozóan, hogy az agy alacsony vírusdózisú beoltása akár tüdőérintettség nélkül is halálos lehet. Az állat elhullása ésszerűen összefüggésbe hozható a neuronális diszfunkcióval/elhullással a szív- és légzőszervi csontvelőközpontokban, a kórszövettani képet pedig minimális sejtinfiltráció jellemezte az agyban, ami alátámasztja a transzszinaptikus vírusterjedés hipotézisét. Az ACE2 hiánya megakadályozta a súlyos encephalopathiát az állatmodellben. A neuronhalál által szelektíven érintett struktúrák a dorsalis vagus komplex (a szoliter mag, a posztremaxiás terület, a vagus dorsalis motoros magja) voltak.

Másrészt a transznazális invázió szelektíven befolyásolta a talamusz, hipotalamusz, amygdala magokat. Néhány érintett magnak nem volt magyarázata a kapcsolatra (pl. cochlearis magok). A neuronok elvesztésének felidézett mechanizmusa a citokinek (IL-6) „nyája” mechanizmusa volt.

A CNS/SNP és az izom érintettsége jelen van a COVID-19-betegeknél, és ezek gondos értelmezése kívánatos. A jelentett hyposmia az orrfertőzés útjára utal, közvetlen hozzáféréssel a központi idegrendszerhez. Ez az út alternatíva lehet a légúti és bélrendszeri utak helyett, és elméletileg előfordulhat, mint a SARS-COV egyes eseteiben, főleg neurológiai tünetekkel.

A közelmúltban arról számoltak be, hogy a betegek 67%-ánál a corticospinalis traktus károsodásának tüneteit figyelték meg [Helms és mtsai, 2020].

Az eddig összegyűjtött epidemiológiai adatok jelentős különbséget mutatnak a férfiak és nők között a klinikai megnyilvánulások és a SARS-CoV-2 fertőzések tekintetében. A férfiak halálozási aránya Kínában 73% [Chen és mtsai, 2020], Dél-Koreában 59% [Koreai fertőző betegségek társasága, 2020], Olaszországban pedig 70% a felsőoktatási intézet jelentése szerint. Egészségügy (ISS). Ezenkívül a halálozási arány nagymértékben függ a társbetegségek jelenlététől. Valójában 45 000 COVID-19-re pozitív kínai betegnél a mortalitási ráta a komorbiditás nélküli betegek 0,9%-áról 10,5%-ra, 7,3%-ra, illetve 6,3%-ra csökkent a szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél, a diabetes mellitusban és a magas vérnyomásban szenvedőknél [Új Coronavirus Pneumonia Emergency Reagálási epidemiológiai csoport, 2020].

Olaszországban az ISS által szolgáltatott adatok körülbelül 2,1%-os halálozási arányt dokumentáltak azoknál a betegeknél, akiknek nem volt komorbiditása, ez az arány 21,3%-ra, 25,9%-ra és 50,7%-ra nő az egy, kettő és három társbetegségben szenvedő betegeknél.

Ezért a nemet és a társbetegségek jelenlétét kulcsfontosságú tényezőként azonosították a COVID-19 evolúciójában.

A már meglévő társbetegségeken túlmenően, amelyek, mint arról már beszámoltunk, szinte mindig jelen vannak a súlyos és halálos COVID-19-ben szenvedő betegeknél, férfiaknál nagyobb gyakorisággal, a megfigyelt nemek közötti különbségért elsősorban a biológiai mechanizmusok tekinthetők.

Egy hipotézis, amely megkísérli megmagyarázni ezeket a járványtani adatokat, az ACE2 receptor expressziójának szabályozásán alapul (Angiotenzin Konvertáló Enzim 2).

Az ACE2 egy enzim, amely lebontja az angiotenzin II-t azáltal, hogy angiotenzint (1-7) termel, amely védő szerepet játszik a fertőzés, gyulladás és stressz okozta károsodásokkal szemben [Vickers és mtsai, 2002; Zisman és mtsai, 2003].

A SARS-CoV-2 vírus behatol a légzőrendszer célsejtjeibe azáltal, hogy felszíni S fehérjéjét (spike protein) köti az ACE2 receptorhoz, csökkentve annak expresszióját.

Ily módon az angiotenzin szintje is csökken (1-7), ami fokozott magas vérnyomást és tüdőelégtelenséget eredményez [Gurwitz és mtsai, 2020].

Ezért fontos figyelembe venni az ACE2 expresszióját a magas vérnyomásban, szívbetegségben vagy cukorbetegségben szenvedő betegeknél, amikor értékeljük az ilyen társbetegségekben szenvedő betegek eltérő mortalitási arányát.

Ezenkívül a nem-specifikus mortalitás pontosan összefüggésbe hozható az ACE2 expresszió modulációjával. Valójában az ösztrogének fokozzák az ACE2 receptor expresszióját, ami arra utal, hogy ez az enzim legalábbis a fogamzóképes korú nőknél még fertőzés után is képes ellátni védő funkcióját, különösen a tüdővel szemben. Férfiaknál úgy tűnik, hogy az androgén hormonok patogenetikai szerepet játszanak a sejtenzimek, például a TMPSSR2 szerin-proteáz expressziójának modulálásában, amelyek részt vesznek a vírus receptor elleni támadását követő fázisokban, azaz a vírus behatolásában, elősegítve a vírus terjedését. fertőzés a tüdősejtekben.

Az ACE2 gént az X kromoszóma egy olyan régiója kódolja, amely elkerüli az inaktivációt, így alátámasztja azt a hipotézist, hogy e fehérje fokozott expressziója nő azoknál a nőknél, akiknek megvan az az előnye, hogy védve vannak a COVID-19 fertőzés szövődményeitől és halálos kimenetelétől.

Az X-kromoszóma inaktiválási folyamata magában foglalja a DNS-metilációt, és ennek eredményeként a metiláció által érintett gének expressziója csökken. Ily módon egy epigenetikai mechanizmus az ACE2 expresszióját nem-specifikus módon módosíthatja, meghatározva annak szintjét és ebből következően védő szerepét.

Az ACE2 expressziójának ebben a szabályozási kontextusában is nagyon fontos lehet a mikroRNS (miRNS) szerepe. Valójában az ACE2 nem transzlált 3' régiója (UTR) a miRNS miR-200c-3p kötőszekvenciáját mutatja, amelyet magas expressziós szinten találtak H5N1 influenzavírussal fertőzött sejtmodellekben [Liu et al, 2017].

Ezenkívül a miR-200c-3p magas plazmaszintjét találták súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél, miközben az ACE2 szintje csökkent, ami arra utal, hogy ennek a miRNS-nek szabályozó szerepe van az ACE2 receptor expressziójában [Liu et al, 2017].

A D-vitamin csökkenti a vírusfertőzések, különösen a légúti fertőzések kockázatát a szakirodalomban leírtak szerint [Martineau et al, 2016; Gruber-Bzura et al, 2018; Gombart et al, 2020; Grant et al, 2020]. Valójában a D-vitamin növeli a sejtes immunitást azáltal, hogy csökkenti a keringő citokinek mennyiségét, amelyet a veleszületett immunrendszer vírusfertőzésekre válaszul indukál [Huang és mtsai, 2020].

A D-vitamin hiánya vagy hiánya hozzájárul az akut légúti szindrómához, amelyben a mortalitás az életkorral és a krónikus társbetegségekkel növekszik [Vásárhelyi et al, 2011]. Ez a vitamin egy prohormon, amelyről kimutatták, hogy csökkenti az akut lipopoliszacharidok által kiváltott tüdőkárosodást egerekben azáltal, hogy szabályozza a renin angiotenzin rendszer összetevőinek expresszióját, beleértve az ACE-t és az ACE2-t, a renint és az angiotenzin III-t [Xu J, 2017; Tsujino et al, 2019]. Ebben a két hónapban különböző kutatócsoportok határozottan javasolták a D-vitamin szint és a COVID-19 fertőzések közötti összefüggések elemzésének szükségességét [Tian et al, 2020; Panarese et al, 2020; Marik et al, 2020]. A D-vitamin (25 (OH)D) szérumkoncentrációja az életkor előrehaladtával csökken, ami meghatározó lehet a COVID-19 fertőzésben az életkorral növekvő halálozási arány (CFR) miatt.

Az okok közé tartozik a kevesebb napon töltött idő és a csökkent D-vitamin termelés a bőr 7-dehidrokoleszterinszintjének alacsonyabb szintje miatt [Siotto et al, 2019]. Emellett rámutattak arra is, hogy a 25 (OH)D hiánya különösen gyakori az idős és elhízott férfiak körében (a posztmenopauzás nők hajlamosak a D-vitamin-kiegészítők segítségével szabályozni a D-vitamin szintjét), különösen télen és tavasszal, ami rávilágít a nemek közötti különbségre. COVID-19 fertőzésben figyelték meg [La Vignera et al, 2020].

Figyelembe véve ennek a vitaminnak a fizikai felépülésben is betöltött jelentőségét [Siotto és mtsai, 2019], a renin angiotenzin rendszerben betöltött szerepén túlmenően fontosnak tűnik a szérumszint felmérése olyan ex-COVID-19 betegeknél, akiknél stroke-ot szenvedtek. felvétel és a rehabilitációs folyamat végén.

Összefoglalva, az elmúlt hónapokban a világ különböző országaiban gyűjtött epidemiológiai adatok megmutatták, hogy a nemek közötti különbségek és a társbetegségek jelenléte hogyan befolyásolja a COVID-19 okozta halálozási arányt. Hipotézisünk szerint a biológiai tényezők fontos szerepet játszhatnak a betegség súlyosságának meghatározásában, különösen az ACE2 receptor lehet a kulcsfontosságú elem a nemi immunválasz eltéréseinek kialakulásában.

Tanulmányi célok

Főbb célok:

Az ACE2 szabályozásának molekuláris mechanizmusának tanulmányozása a nemhez kapcsolódóan NeuroCovid19 kimenetelű és különösen a Covid19 stroke kimenetelű betegeknél, akik 3 rehabilitációs intézményben kerültek kórházba.

Különösen a következőket hajtják végre:

• Epigenetikai vizsgálat: az ACE2 promoter és a miR-200c-3p metilációs szintjének értékelése.
• Biokémiai elemzés: az angiotenzin II, ACE2 és D-vitamin szérumszintjének értékelése.
• Összefüggés a rehabilitációs kimenetel és a biológiai markerek (epigenetikai és biokémiai) között Ez a projekt az ACE2 szabályozásának hátterében álló molekuláris mechanizmusokat vizsgálja, amelyek összefüggésben állnak a nemi különbségekkel a NeuroCOVID-19 (stroke) után a stroke után, rehabilitációs intézményekben kórházba került betegekben, valamint e változók és a rehabilitáció eredménye.

Ha a vizsgálat kimutatta a gyógyulást befolyásolni képes molekuláris mechanizmusok jelenlétét, akkor a páciens sajátosságaihoz jobban igazodó rehabilitációs utakat azonosíthatnánk.